Ученые разрабатывают правила для создания вирусных векторов генной терапии
Исследователи из Университета Райса продвигаются к созданию правил для конструирования вирусных капсидных белков, подобных Lego, для генной терапии.
Новая работа ученых Джунхэ Су и Джонатана Силберга и их студентов описывает использование вычислительных и биоинженерных методов для комбинирования частей различных аденоассоциированных вирусов (AAV) с целью создания новых безвредных вирусов, способных доставлять генетический материал в специфические клетки.
Исследование опубликовано в этом месяце в журнале Американского химического общества ACS Synthetic Biology.
AAV встречаются в природе, часто инфицируют людей, но не вызывают заболеваний. Это делает их хорошими кандидатами на роль носителей, которые могут доставлять гены для лечения болезней.
Команда, включавшая аспирантку и ведущего автора Мишель Хо, а также студентов Бенджамина Адлера и Майкла Торре, стремится определить правила для создания разнообразных вирусов, доставляющих терапевтические гены. Они использовали компьютерные модели для поиска вероятных кандидатов AAV для рекомбинации, а затем проверили предсказания моделей, создав 17 уникальных капсидных белков вируса и оценив их способность сворачиваться и собираться в вирусы, заключенные в капсид.
Гибридный подход к дизайну вирусов
Вместо того чтобы нацеливаться на мутации в конкретных вирусах, исследователи использовали алгоритм "SCHEMA" для сравнения частей разных, но родственных вирусов, чтобы понять, могут ли они объединиться и образовать новые вирусы.
"Мы относимся к ним, как к Lego", — сказал Силберг. "Мы берем отдаленно родственные вирусы, которые природа, возможно, не рекомбинирует очень эффективно, и ищем самодостаточные части этих белков, которые можно заменить".
"Родительскими" вирусами были AAV серотипа 2 (наиболее часто изучаемый сегодня для генной терапии) и AAV серотипа 4 (один из наиболее генетически отличных от AAV2).
Результаты и перспективы
Лаборатория Су подтвердила, что химерные структуры, предсказанные компьютерными моделями, можно превратить в реальные гибридные вирусы.
"Мы также узнали кое-что действительно удивительное: эти вирусы можно "ломать" гораздо сильнее, чем маленькие белки, и они все равно будут собираться в крупные вирусные частицы", — отметил Силберг.
Следующая задача — создать гораздо более обширную библиотеку химерных вирусов, чтобы установить статистически надежный набор руководящих принципов.
"Мы хотим знать, как сделать более стабильный вирус или вирус, который меняет свою конформацию после попадания в клетку", — сказал Силберг.
"И мы хотим знать, как создать вирус, который направляется не просто в мозг, а в конкретную его часть для лечения нейродегенеративного заболевания", — добавила Су. "Суть в том, что нам нужны эти правила".
Исследование поддержали Центр Кека Междисциплинарной программы последипломной подготовки по нанобиологии Консорциума Персидского залива (через грант Национального института биомедицинской визуализации и биоинженерии), Фонд Роберта А. Уэлча и Национальный научный фонд.