Респираторный вирус манипулирует иммунными генами для самозащиты

Почти каждый человек многократно заражается респираторно-синцитиальным вирусом (RSV) в течение жизни, начиная с детства. Обычно организм легко справляется с вирусом, вызывая лишь легкую простуду. Однако у некоторых людей — чаще всего у маленьких детей при первом заражении или пожилых людей с ослабленным иммунитетом — развиваются пневмония или бронхиолит, серьезные легочные инфекции, которые могут привести к госпитализации и иногда к смерти.

Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе выяснили, как вирус подрывает защитные силы организма, что приближает к пониманию причин тяжелого течения болезни у уязвимых групп. Они обнаружили, что вирус производит белок — неструктурный белок 1 (NS1) — который проникает в ядро клетки и изменяет активность иммунных генов, саботируя иммунный ответ.

Результаты, опубликованные 12 октября в Cell Reports, указывают на новые стратегии профилактики и лечения RSV-инфекции и могут даже дать ключ к пониманию, почему тяжелые случаи RSV повышают риск развития астмы.

"RSV создает значительную нагрузку на систему здравоохранения. Он приводит к тысячам госпитализаций и значительному числу смертей в США каждый год, и в настоящее время для него не так много эффективных методов терапии или вакцин", — сказала соавтор Дейзи В. Леунг. — "NS1 — важная часть причины, по которой RSV способен вызывать заболевание. Этот белок не только мешает иммунному ответу, но также важен для репликации вируса. Я считаю, что работа, описанная в этой статье, создает основу для терапевтического воздействия на NS1 или разработки вакцин".

RSV — очень распространенный вирус. Ежегодно в США около 58 000 детей в возрасте до 5 лет госпитализируются из-за RSV-инфекции, и от 100 до 500 инфицированных детей умирают. Дети, перенесшие тяжелый случай RSV, на 30–40% чаще, чем население в целом, страдают от повторяющихся хрипов или астмы. Вирус также ежегодно убивает около 14 000 пожилых людей.

До этого исследования ученые уже знали, что NS1 является одним из инструментов вируса для противодействия защите организма. В 2017 году Леунг опубликовала статью в Nature Microbiology, определив точную часть белка, участвующую в подрыве иммунного ответа. Но оставалось неясным, как именно белок это делает.

Чтобы выяснить это, соавтор Цзинцзин Пей заразила клетки дыхательных путей человека RSV. Используя антитело против NS1, разработанное лабораторией Леунг, она обнаружила, что пока геном вируса и другие вирусные белки оставались в цитоплазме для репликации, NS1 проникал в ядро клетки.

Дальнейшие эксперименты соавтора Нины Р. Бери показали, что делает NS1 в ядре: он саботирует противовирусные усилия клетки, изменяя экспрессию ее иммунных генов.

"NS1 не просто плавал в ядре, он взаимодействовал с белками, регулирующими экспрессию генов", — сказала соавтор Жаклин Э. Пейтон. — "Наиболее пострадавшей группой генов были гены иммунного ответа, экспрессия которых резко возрастает при заражении клетки вирусом. Он связывался именно с теми участками генома, которые контролируют экспрессию, — с теми же, которые вы ожидаете увидеть, если бы он пытался помешать иммунному ответу".

Освещая детали того, как NS1 манипулирует экспрессией генов, это исследование предоставляет важные данные, которые могут помочь в разработке лекарств или вакцин, нацеленных на этот белок. Это может даже дать ключ к связи между RSV и астмой. Ключ, по мнению Пейтон, может лежать в эпигеноме — паттерне химических меток на ДНК, влияющих на экспрессию генов.

"Когда клетка — любая клетка, не только иммунная — сталкивается с инфекцией, ее эпигеном меняется и "готовит" ее к более быстрой реакции при следующей встрече с инфекцией", — сказала Пейтон. — "Моя теория заключается в том, что NS1 может изменять эпигеном у восприимчивых пациентов таким образом, что в следующий раз, когда они столкнутся с RSV — или, возможно, даже просто с пылью или шерстью кошки — у них возникает аномальный воспалительный ответ, который является разрушительным, а не защитным. Эту идею мы сейчас исследуем".