3D-структуры вирусных белков указывают на ранее неизвестные функции
Вирусы быстро эволюционируют и часто создают новые белки, помогающие им заражать хозяев. Эти изменения затрудняют понимание множества вирусных белков и их роли в инфекции — знания, критически важные для разработки методов борьбы с вирусами.
Учёные из Институтов Глэдстоун и Инновационного института геномики под руководством Дженнифер Даудны использовали вычислительные инструменты, чтобы предсказать трёхмерные формы почти 70 000 вирусных белков.
Исследователи сопоставили 3D-формы со структурами белков с известной функцией. Поскольку структура белка напрямую определяет его биологическую роль, это дало новые представления о назначении малоизученных белков.
В работе, опубликованной в журнале Nature, учёные обнаружили мощный механизм, с помощью которого вирусы уклоняются от иммунной системы. Оказалось, что вирусы, поражающие бактерии (фаги), и вирусы, заражающие высшие организмы (включая человека), используют сходный древний механизм для уклонения от защиты хозяина.
"По мере появления вирусов с пандемическим потенциалом важно понять, как они будут взаимодействовать с клетками человека, — говорит Даудна. — Наше исследование предоставляет инструмент для прогнозирования функций новых вирусов".
Последовательность против формы
Обычно функцию белка определяют, ища сходство в последовательности аминокислот с белками известной функции. Однако из-за быстрой эволюции многие вирусные белки не имеют сильного сходства с известными белками.
Но белки с разными последовательностями могут иметь сходные 3D-формы и выполнять схожие биологические роли.
"Мы изучали сходство форм белков как перспективную альтернативу для определения функции вирусных белков, — говорит первый автор исследования Джейсон Номбург. — Мы спросили: что мы можем узнать из структур белков, что упускаем, рассматривая только последовательности?"
Для ответа команда использовала открытую платформу AlphaFold, которая предсказывает 3D-форму белка по его аминокислотной последовательности. С её помощью они предсказали структуры 67 715 белков почти от 4500 видов вирусов, заражающих эукариоты (растения, животных, человека). Затем с помощью инструмента глубокого обучения сравнили предсказанные структуры с известными белками других вирусов и невирусными белками эукариот.
"Это было бы невозможно без недавних достижений в вычислительных инструментах, позволяющих быстро и точно предсказывать и сравнивать структуры белков", — отмечает Номбург.
Неожиданные связи
Исследователи обнаружили, что 38% предсказанных белковых структур соответствуют ранее известным белкам, и нашли ключевые связи между ними.
Например, некоторые из новых структур относятся к группе "UL43-подобных белков", которые содержатся в герпесвирусах человека (включая вирусы мононуклеоза и ветряной оспы).
"Эти новые вирусные белки поразительно похожи на известные невирусные белки клеток млекопитающих, которые помогают транспортировать строительные блоки ДНК и РНК через мембраны, — говорит Номбург. — До этой работы мы не знали, что эти белки могут функционировать как переносчики".
Анализ также выявил стратегию уклонения от иммунной защиты хозяина, общую для вирусов, заражающих животных, и фагов, заражающих бактерии. Этот механизм, по-видимому, сохранялся на протяжении всей эволюции.
"Это очень интересная область, поскольку появляется всё больше доказательств, что врождённый иммунитет сложных организмов, включая человека, напоминает различные типы врождённого иммунитета у бактерий, — говорит Номбург. — Мы будем глубже изучать эти эволюционные связи, поскольку лучшее понимание того, как наши клетки реагируют на вирусы, может привести к новым подходам для усиления противовирусной защиты".
Команда сделала общедоступными 70 000 предсказанных структур вирусных белков и данные своих анализов. Эти ресурсы могут помочь другим исследователям находить новые структурные связи между белками, углубляя понимание взаимодействия вирусов с хозяевами.
"С точки зрения борьбы с болезнями эта работа важна, поскольку указывает на новые возможные подходы для разработки широко эффективных противовирусных терапий, — говорит Даудна. — Например, обнаружение общих, консервативных способов уклонения вирусов от иммунитета может привести к созданию мощных противовирусных средств, эффективных против многих разных вирусов одновременно".