Учёные обнаружили ключевой механизм латентной инфекции вируса Эпштейна-Барр

Исследователи из Института Уистара открыли новую ферментативную функцию белка EBNA1 вируса Эпштейна-Барр (EBV), критически важного для способности вируса трансформировать человеческие клетки и вызывать рак. Опубликованное в Cell, это исследование указывает новые пути ингибирования функции EBNA1, открывая возможности для разработки терапии EBV-ассоциированных раков.

EBV устанавливает пожизненную латентную инфекцию в B-лимфоцитах, что может способствовать развитию различных типов рака, включая лимфому Беркитта, назофарингеальную карциному (NPC) и лимфому Ходжкина.

Белок EBNA1 является привлекательной терапевтической мишенью для этих раков, так как он экспрессируется во всех EBV-ассоциированных опухолях, выполняет важные для опухолегенеза функции, и в человеческом организме нет похожих белков.

Ключевое открытие:

• Обнаружена ранее неизвестная ферментативная активность EBNA1 — способность сшивать и надрезать одноцепочечную ДНК на терминальной стадии репликации.
• Конкретная аминокислота EBNA1 — Y518 — критически важна для этого процесса и, как следствие, для персистенции вирусной ДНК в заражённых клетках.
• Мутантный белок EBNA1 с заменой этой аминокислоты теряет способность ковалентно связываться с ДНК и выполнять эндонуклеазную активность.

Механизм и значение:

В латентно инфицированных клетках геном EBV существует в виде кольцевой молекулы ДНК (эписомы), которая реплицируется клеточными ферментами. Новое исследование показывает, что недавно открытая ферментативная активность EBNA1 необходима для завершения репликации вирусного генома и поддержания его эписомальной формы.

Терапевтический потенциал:

Полученные данные предполагают, что можно создавать малые молекулы, которые будут «запирать» белок, связанный с ДНК, и блокировать завершение репликации и поддержание эписомы — аналогично известным ингибиторам топоизомераз. Такие ингибиторы могут быть использованы для лечения EBV-ассоциированных злокачественных заболеваний.