Устойчивые к лекарствам штаммы смертельно опасной плесени с высокой вероятностью приобретут резистентность к новым препаратам

Ученые выявили штаммы одного из самых опасных грибковых патогенов в мире, уже устойчивые к нашим наиболее эффективным противогрибковым препаратам, которые также в пять раз чаще приобретают устойчивость к новым, отчаянно необходимым методам лечения, находящимся в разработке.

Исследование, проведенное учеными из Манчестерского университета и опубликованное в Nature Communications, значительно углубляет понимание того, как Aspergillus fumigatus быстро развивает лекарственную устойчивость.

Эта плесень, встречающаяся в почве, компостах и разлагающейся растительности, потенциально смертельна для людей с рядом заболеваний, включая ослабленный иммунитет и проблемы с дыханием.

Ежегодно миллионы людей во всем мире заболевают инвазивными и хроническими аспергиллезными инфекциями, с показателями смертности от 30% до 90%.

Для лечения болезни доступны только три класса противогрибковых препаратов, и только один класс — азолы — подходит для длительного перорального приема.

Устойчивость к азолам распространяется из-за использования в сельском хозяйстве класса фунгицидов, известных как DMI. Резистентность может удваивать риск смертности от инвазивного аспергиллеза.

Согласно исследованию, штаммы, устойчивые к азолам, более чем в пять раз чаще приобретают устойчивость к новым методам лечения, находящимся в настоящее время в клинических испытаниях.

Исследование следует за предыдущей работой команды, показавшей, как сельскохозяйственный фунгицид ипфлуфенокин — в настоящее время рассматриваемый регулирующими органами по всему миру — может оказать разрушительное воздействие на новый препарат олорофим, который в настоящее время проходит испытания для лечения инфекций, вызванных Aspergillus fumigatus.

Компания F2G Ltd — спин-офф Манчестерского университета — инвестировала более 250 миллионов фунтов стерлингов за 20 лет в разработку олорофима, который находится на поздних стадиях клинических испытаний и должен быть внедрен в клиническую практику в ближайшие несколько лет.

Поскольку олорофим действует против инфекций, устойчивых к азолам, он может спасти множество жизней пораженных пациентов. Однако ипфлуфенокин может серьезно повлиять на новый препарат, поскольку имеет ту же биологическую мишень и убивает грибы тем же способом, что и олорофим.

Соавтор исследования д-р Майкл Боттери из Манчестерского университета заявил: «Наше открытие, в сочетании с нашим предыдущим исследованием влияния агрохимикатов на противогрибковую резистентность, подчеркивает настоятельную необходимость в инновационных стратегиях для борьбы с растущей угрозой общественному здоровью — устойчивостью к противогрибковым препаратам. Aspergillus fumigatus производит миллиарды спор. Даже слегка повышенные темпы мутации означают, что устойчивые мутанты, скорее всего, появятся».

Путем воздействия на миллиарды спор от генетически различных природных штаммов Aspergillus fumigatus рядом препаратов ученые ускорили эволюцию в лаборатории, чтобы предсказать, насколько вероятно развитие устойчивости.

Оказалось, что штаммы, которые эволюционируют быстрее, — это те, которые уже устойчивы к азолам. У этих штаммов были генетические изменения в генах, контролирующих систему гриба, которая восстанавливает мутировавшую ДНК, — так называемую систему репарации неспаренных оснований (mismatch repair system).

Используя CRISPR-Cas9 для воспроизведения этих вариантов в лаборатории, исследователи смогли напрямую связать изменения в системе репарации неспаренных оснований со способностью Aspergillus fumigatus развивать устойчивость к новым препаратам.

Соавтор исследования проф. Майкл Бромли из Манчестерского университета сказал: «Конкретные штаммы Aspergillus fumigatus устойчивы к азолам — единственному эффективному долгосрочному лечению хронического аспергиллеза. Но у этих штаммов также повышен уровень мутаций из-за изменений в их системе репарации неспаренных оснований ДНК — системе гриба, которая исправляет ошибки в его ДНК. Это означает, что изоляты, уже устойчивые к нашим препаратам первой линии, могут развить устойчивость к новым лекарствам в пять раз быстрее, чем другие изоляты, что потенциально может привести к появлению штаммов, устойчивых ко всем противогрибковым препаратам».