Что делает патоген устойчивым к антибиотикам?
Антимикробная резистентность — это история постоянно движущихся частей и игроков. С каждым новым или модифицированным антибиотиком целевые патогены начинают эволюционный танец по приобретению устойчивости, что заставляет исследователей постоянно разрабатывать обходные пути или совершенно новые классы лекарств.
Понимание основных механизмов приобретённой устойчивости критически важно для борьбы. В новой статье, опубликованной в npj Antimicrobials and Resistance, исследователи из Sanford Burnham Prebys совместно с Roche Pharma Research and Early Development описали, как два известных патогена — Escherichia coli и Acinetobacter baumannii — используют совершенно разные инструменты для защиты от атаки антибиотиков.
«Эта работа была задумана как сравнительное исследование механизмов и динамики приобретения резистентности для двух препаратов и двух бактерий», — сказал старший автор Андрей Л. Остерман, доктор философии.
Оба изучаемых патогена являются грамотрицательными бактериями со схожими характеристиками, но и с заметными различиями. В основном, E. coli — это бактерия, обычно обнаруживаемая в кишечнике человека и животных, где она обитает без вреда. Однако некоторые штаммы могут вызывать заболевания. Acinetobacter baumannii более проблематичен, особенно в клинических условиях, где может вызывать тяжёлые инфекции. Обе бактерии развили устойчивость к большинству современных методов лечения антибиотиками.
В своей работе Остерман и коллеги сочетали экспериментальную эволюцию в устройстве непрерывного культивирования (морбидостате) с полногеномным секвенированием эволюционирующих культур, чтобы отследить, как E. coli и A. baumannii приобретают устойчивость к двум антибиотикам, ингибирующим ДНК-гиразу — важный фермент у бактерий. Ингибирование этого фермента нарушает синтез ДНК и, как следствие, вызывает гибель бактерий. Один антибиотик — ципрофлоксацин — активно используется в клинической практике с 1987 года; другой — GP6 — является экспериментальным.
Исследователи обнаружили, что патогенные бактерии с приобретённой устойчивостью к ципрофлоксацину оставались восприимчивыми к эффективному лечению препаратом GP6. Однако обратное было неверно: эволюция устойчивости к GP6 также вызывала устойчивость к ципрофлоксацину. Эти результаты подчеркнули, что E. coli и A. baumannii используют как общие, так и уникальные механизмы для приобретения устойчивости к этим двум типам препаратов.
«Бактерии приобретают устойчивость в результате случайных мутационных событий, которые происходят при репликации ДНК как неисправленные "опечатки"», — пояснил Остерман. — «Они спонтанно возникают у горстки устойчивых вариантов/штаммов из "годиллионов" нейтральных мутаций под действием селективного давления».
Эти вредные мутации могут лежать в основе нескольких типов механизмов устойчивости, включая:
- Модификацию белковых мишеней данного препарата.
- Способность бактериальных клеток выводить соединения (препараты) до того, как они нанесут вред (эффлюкс).
- Специальные бактериальные ферменты, инактивирующие активные лекарственные соединения.
По словам Остермана, эта работа способствует прогрессу в разработке «профилей устойчивости» как установленных, так и новых противомикробных препаратов. Это помогло бы установить «границы для возможного комбинированного лечения, включая клинически значимые мультирезистентные штаммы».
Выводы не ограничиваются E. coli и A. baumannii. Они потенциально могут хотя бы частично предсказать движущие силы резистентности у других близкородственных видов, представляющих значительный риск для здоровья, включая Pseudomonas, Salmonella и Klebsiella spp. — все это трудно поддающиеся лечению бактериальные патогены, связанные с серьёзными, а иногда и смертельными инфекциями.