Структура транспортера S1P открывает путь для разработки лекарств
Ученые из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд и Медицинского центра Юго-Западного Техасского университета изучили структуру и функцию транспортера, связанного с раком и иммунитетом. Они получили шесть структур транспортера, в том числе связанного с ингибитором, что дало беспрецедентное представление о его работе. Результаты, опубликованные в Cell, важны для разработки лекарств.
Транспортеры переносят вещества через клеточную мембрану для выполнения их функций. Сфингозин-1-фосфат (S1P) — важная сигнальная молекула, регулирующая иммунную систему, образование кровеносных сосудов, слуховую функцию и целостность эпителиальных и эндотелиальных мембран. Он способствует прогрессированию и выживанию раковых клеток через химиорезистентность и метастазирование.
Молекула S1P синтезируется внутри клетки, но должна пересечь клеточную мембрану для выполнения сигнальных функций. Spinster homolog 2 (Spns2) — это транспортер S1P; этот белок находится на мембране, открывается внутрь клетки, связывается с S1P, а затем открывается наружу, чтобы высвободить S1P.
Исследования показали, что изменение активности Spns2 может иметь терапевтический эффект против рака, воспаления и иммунных заболеваний. Однако механизм транспорта Spns2 и его ингибирования был неясен.
Крио-ЭМ структуры объясняют работу транспортера
Исследователи получили шесть крио-электронно-микроскопических (крио-ЭМ) структур Spns2, включая две функционально значимые промежуточные конформации, связывающие состояния, обращенные внутрь и наружу клетки. Результаты раскрывают структурную основу цикла транспорта S1P.
Ученые также изучили, как Spns2 связывается с ингибитором 16d — специфичной малой молекулой с минимальными побочными эффектами. Исследователи обнаружили, что 16d останавливает транспортную активность, фиксируя Spns2 в состоянии, обращенном внутрь клетки. Ингибитор также физически блокирует связывание сигнальной молекулы, поскольку они связываются в одной и той же полости.
Молекулы на поверхности клетки — привлекательная мишень для разработки лекарств. Как и G-белок-связанные рецепторы (GPCRs), на которые нацелена треть одобренных FDA препаратов, транспортеры могут обладать схожим потенциалом. Поэтому понимание их структуры и функции может значительно продвинуть лечение заболеваний.