Моделирование показало, как транспортные белки работают в клетках

Транспортные белки действуют как клеточные привратники, пропуская питательные вещества и другие молекулы внутрь и наружу клетки по мере необходимости. Хотя эти белки критически важны для нормальной функции клетки и являются ключевыми мишенями для многих лекарств, механизм их открытия и закрытия оставался не до конца понятным.

Исследователи из Стэнфорда создали реалистичную симуляцию, показывающую, как транспортный белок перемещает молекулу сахара через клеточную мембрану. Работа, опубликованная в журнале Cell, может улучшить разработку лекарств, многие из которых действуют через манипуляцию транспортерами. Например, эти белки переносят дофамин, серотонин и другие нейромедиаторы, что делает их важной мишенью для лечения психических расстройств, таких как депрессия. Кроме того, большинству лекарств необходимо избегать выброса из клеток транспортными белками, чтобы быть эффективными.

Основы работы транспортера

Транспортные белки расположены в клеточной мембране и имеют двое «ворот»: одни открываются наружу клетки, другие — внутрь. В конце 1960-х годов была выдвинута теория, что транспортеры могут иметь открытыми только одни ворота за раз, по принципу шлюза на космическом корабле. Однако проверить эту идею напрямую было невозможно из-за микроскопических размеров белков.

Ученые использовали метод кристаллографии для определения формы белка, а затем, комбинируя статические изображения с биологическими экспериментами, экстраполировали возможное поведение транспортных белков.

Динамическое моделирование

Более динамичную картину работы транспортера удалось получить благодаря сотрудничеству аспирантов Натана Фастмана (лаборатория Ляна Фэна) и Наоми Латорраки (лаборатория Рона Дрора). Фастман изучал конкретный сахарный транспортер, а Латоррака специализировалась на атомарном моделировании молекулярной динамики.

Фастман обнаружил кристаллографические изображения транспортера на разных стадиях процесса переноса, которые послужили отправными точками для симуляций. Исходя из одной структуры, Латоррака и Дрор запрограммировали физические силы между атомами и позволили системе эволюционировать спонтанно.

Симуляция не только воспроизвела две другие известные кристаллографические структуры, но и подтвердила теорию «шлюза». Она показала, что силы между атомами таковы, что белок наиболее стабилен, когда открыты либо одни, либо другие ворота, или когда оба закрыты, но не когда оба открыты одновременно.

«Красота этой работы в том, что симуляция и экспериментальные данные очень хорошо совпадают, поэтому мы уверены, что симуляция с высокой вероятностью отражает реальность», — говорит Лян Фэн.

По словам Рона Дрора, раскрытие внутреннего механизма работы транспортеров принесет пользу медицинским исследованиям. Например, можно лечить такие болезни, как диабет, создавая препараты, которые связываются с транспортерами и регулируют их работу. Кроме того, предотвращение выброса лекарств из клеток транспортерами поможет избежать таких проблем, как антибиотикорезистентность.