Структура «промискуитетного» белка поможет в разработке лекарств
Ученые из EMBL Hamburg и CSSB определили молекулярную структуру кишечного белка, который помогает нам усваивать многие лекарства. Это может помочь в разработке препаратов, которые эффективнее достигают целевых тканей.
Во время пищеварения белки расщепляются на пептиды, состоящие из аминокислот. Чтобы попасть в кровоток, пептиды должны быть транспортированы через стенку кишечника. Эту задачу выполняет молекула пептидный транспортер 1 (PepT1), находящаяся в клеточной мембране.
В организме человека около 800 транспортных систем для различных питательных веществ. Большинство из них высокоспецифичны. Однако PepT1 отличается «промискуитетностью» — он может транспортировать почти любой короткий пептид.
Группа под руководством Кристиана Лёва из EMBL Hamburg совместно с коллегами из CSSB и UKE определила молекулярные структуры человеческого PepT1 и его родственника PepT2 (в основном присутствующего в почках). Для этого ученые использовали крио-электронную микроскопию.
Новые возможности для улучшения дизайна лекарств
Промискуитетность PepT1 позволяет ему транспортировать не только питательные пептиды, но и различные лекарства, включая некоторые антибиотики, противовирусные препараты и средства от гипертонии. Однако PepT1 транспортирует лекарства менее эффективно, чем многие природные пептиды. В результате лишь часть принятого препарата попадает в кровоток, что может вызывать побочные эффекты. Увеличение дозировки, особенно антибиотиков, опасно из-за риска развития устойчивости бактерий.
«Теперь, когда мы знаем структуру PepT1, можно будет разрабатывать новые лекарства, которые смогут пересекать стенку кишечника гораздо эффективнее», — сказал Кристиан Лёв.
Структура PepT1 позволит улучшить дизайн лекарств, сделав всасывание более эффективным. Сейчас почти невозможно предсказать, сможет ли кандидат в препараты использовать эту транспортную систему. Многообещающие кандидаты часто проваливаются на доклинических стадиях из-за плохого всасывания. Структурная информация о PepT1 позволит перепроектировать некоторые из этих неудачных кандидатов, а также модифицировать существующие препараты.
Наблюдение за транспортером в «стоп-кадре»
Молекулярная структура человеческого PepT1 — одна из самых маленьких, определенных с помощью крио-ЭМ. Она напоминает зажим, открытый в сторону просвета кишечника. Когда пептид связывается с PepT1, зажим закрывается вокруг него, а затем открывается с другой стороны мембраны, чтобы высвободить груз.
Ученые не только определили структуру транспортера, но и зафиксировали его в различных состояниях на протяжении транспортного цикла.
«Мы визуализировали весь процесс транспорта в молекулярных деталях, как в фильме», — сказал Максим Ки́ллер, первый автор исследования. — «Мембранные белки печально известны своей сложностью для изучения, но мы надеемся, что методы, которые мы разработали для изучения PepT1, помогут другим ученым в будущем решать структуры подобных белков».