В замедленном действии против устойчивости к антибиотикам

Ученые из Университета Гёте и Токийского университета идентифицировали четыре макроциклических пептида в качестве моделей для нового поколения активных веществ, нацеленных на широко распространенные мембранные транспортные белки — АТФ-связывающие кассетные транспортеры (ABC-транспортеры).

Ключевой метод:

• Использована «библиотека» из триллионов вариантов макроциклических пептидов.
• С помощью глубокого секвенирования — сверхбыстрого и эффективного метода считывания — были отфильтрованы нужные пептиды.
• Их циклическая, замкнутая структура отличает их от природных белков и обеспечивает преимущества: меньшая скорость разрушения в клетке и ограниченная пространственная структура, что позволяет связываться с мишенью без серьезных перестроек.

Как работают новые терапевтические агенты?

Они блокируют ABC-транспортер, ответственный за устойчивость (например, выводящий химиотерапевтические агенты из клетки), связываясь с ним. Ученые могут замедлить транспортный процесс, чтобы в режиме «замедленной съемки» идентифицировать агенты, которые «входят» в середине процесса и «удерживают» мембранный белок в определенном положении.

Парадигмальный сдвиг:

Исследования привели к новому пониманию механизма работы транспортера:

• Раньше считалось, что энергия для транспорта через мембрану обеспечивается гидролизом АТФ.
• Теперь выяснилось, что именно связывание молекулы АТФ выталкивает вещества из клетки.
• Энергия же гидролиза используется для возвращения ABC-транспортера в исходное состояние.

Ученые убеждены, что эти и другие данные о мембранных процессах укажут путь к разработке лекарств будущего для терапии молекулярных заболеваний, инфекций и рака.