Учёные перепрограммируют Т-клетки для улучшения иммунотерапии рака

Учёные из Детской исследовательской больницы Св. Иуды определили новую терапевтическую стратегию, которая усилила иммунотерапию рака, замедлила рост опухоли и продлила жизнь мышей с раком. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Результаты предлагают перспективную стратегию для разработки более эффективной адоптивной клеточной терапии, такой как терапия CAR T-клетками. Цель иммунотерапии — использовать собственные опухолеспецифичные Т-клетки пациента для лечения рака. Т-клетки собирают, размножают и иногда модифицируют в лаборатории перед возвращением пациенту. Некоторые пациенты демонстрируют замечательный ответ на лечение. Однако адоптивная клеточная терапия оказалась менее эффективной против солидных опухолей.

«Цель состояла в том, чтобы увеличить продолжительность жизни опухолеспецифичных Т-клеток и их противоопухолевую эффективность, — сказал автор-корреспондент Хонгбо Чи, доктор философии. — Это исследование предлагает способ достичь обеих целей одновременно, перепрограммируя опухолеспецифичные Т-клетки, чтобы они имели лучшую устойчивость, как долгоживущие наивные или память Т-клетки, и проявляли активную киллерную активность, как функционально компетентные эффекторные Т-клетки».

CRISPR–Cas9 и REGNASE-1

Исследователи использовали технологию CRISPR-Cas9, чтобы идентифицировать молекулу в опухолеспецифичных Т-клетках, которая работала как «тормоз», подавляя противоопухолевый иммунный ответ. Когда эту молекулу — фермент REGNASE-1 — удалили, долговечность, эффективность и накопление Т-клеток в опухолях увеличились. Мыши с лейкемией и меланомой, которых лечили Т-клетками без REGNASE-1, жили дольше и имели меньшие опухоли по сравнению с мышами, получавшими обычные (дикого типа) Т-клетки.

Функция REGNASE-1

Было известно, что REGNASE-1 ограничивает активацию Т-клеток. «Это исследование показало, что REGNASE-1 также ингибирует два важных сигнальных пути в Т-клетках», — сказал Джун Вей, доктор философии, соавтор исследования.

Вей возглавил скрининг с помощью CRISPR–Cas9, который выявил транскрипционные факторы BATF и TCF-1 в качестве мишеней REGNASE-1.

BATF управляет метаболизмом Т-клеток, усиливая их накопление и способность убивать опухолевые клетки. TCF-1 способствует долговечности Т-клеток. «Общепринятая точка зрения заключалась в том, что эти процессы взаимоисключающие, и увеличение противоопухолевой активности Т-клеток означает ухудшение их долговечности. Мы показали, что это не обязательно так», — сказал Вей.

Комбинированная терапия

Чи и его коллеги на этом не остановились. «Комбинированная терапия — ключ к клиническому успеху иммунотерапии рака. Мы хотели дать дополнительные представления о клиническом потенциале этого открытия», — сказал Вей.

С помощью вторичного скрининга CRISPR–Cas9 учёные идентифицировали ещё две релевантные молекулы. При их удалении в комбинации с делецией REGNASE-1 эти Т-клетки показали дальнейшее улучшение для иммунотерапии рака у мышей. Эти молекулы — сигнальные факторы PTPN2 и SOCS1. Данные исследования свидетельствуют, что они работают независимо от REGNASE-1.

Чи добавил: «Мы рады двигаться вперёд и изучать возможность нацеливания на REGNASE-1 для терапии рака».