Инженерные Т-клетки с двойными рецепторами лучше различают раковые и здоровые ткани

Исследователи разработали инновационную терапию Т-клетками с двойными рецепторами, которая обещает более безопасное и эффективное лечение рака. Исследование, опубликованное в Cell, показывает, что модификация Т-клеток для одновременной экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR) и Т-клеточного рецептора (TCR) улучшает их способность различать раковые и здоровые ткани, решая одну из главных проблем современной иммунотерапии.

CAR T-клеточная терапия, при которой собственные Т-клетки пациента модифицируют для экспрессии CAR, распознающего опухолевый белок, показала значительные успехи в лечении рака крови. Однако она плохо справляется с солидными опухолями, поскольку CAR не может легко отличить раковые клетки от здоровых, экспрессирующих тот же целевой белок.

Естественные Т-клетки с TCR лучше различают опухолевые и здоровые клетки, но TCR-терапии часто недостаточно эффективны против опухолей.

Учёные из Института ревматологии Кеннеди Оксфордского университета, Национального института рака (NCI) и Университета Монреаля объединили эти подходы, чтобы преодолеть ограничения.

Сурья Ачар (NIH/Оксфорд) и доктор Тайсуке Кондо (NCI) создали клетки, экспрессирующие и TCR, и CAR. Используя высокопроизводительную роботизированную платформу IMMUNOtron и модели на животных, они охарактеризовали их реакцию на сотни комбинаций лигандов. Неожиданно данные показали, что слабые TCR-сигналы подавляют активность CAR.

Франсуа Бурасса (Университет Монреаля) разработал математическую модель перекрёстного взаимодействия рецепторов, опосредованного общими ингибирующими сигнальными молекулами, чтобы объяснить этот феномен. Эксперименты в Институте Кеннеди с высокоразрешающей микроскопией подтвердили близость двух типов рецепторов при совместной стимуляции, что помогло валидировать модель.

На основе этих данных исследователи создали новую систему — CAR T-клетки с системой принудительного антагонистического торможения (Antagonism-Enforced Braking System, AEBS). В неё добавлен TCR, который слабо стимулируется (и, следовательно, ингибируется) белками здоровых тканей, «тормозя» нежелательную активность CAR T-клеток против этих важных клеток. Однако когда тот же TCR распознаёт мутировавшие версии этих белков в раковых клетках, он реагирует сильно, «ускоряя» активность CAR T-клеток против опухоли.

Этот подход позволяет клеткам AEBS CAR T быть менее агрессивными к здоровым клеткам, одновременно повышая их эффективность против опухолей.

Доктор Грегуар Альтан-Бонне, заместитель руководителя Лаборатории интегративной раковой иммунологии NCI, заявил: «Улучшая способность этих инженерных Т-клеток дифференцировать раковые и здоровые клетки, наше исследование прокладывает путь к лучшим результатам иммунотерапии».

Профессор Майкл Дастин, профессор молекулярной иммунологии Института Кеннеди, добавил, что дальнейшая работа в институте будет сосредоточена на усилении перекрёстного взаимодействия между рецепторами путём анализа иммунологических синапсов клеток AEBS CAR T, что потенциально позволит создать ещё более безопасные и эффективные формы иммунотерапии рака в будущем.