NAD: супердобавка или просто шумиха?

NAD (никотинамидадениндинуклеотид) и его основные формы (NADH, NADP, NADPH) — это пиридиновые нуклеотиды, которые служат донорами гидрид-ионов примерно в 400 ферментативных реакциях в организме. Кроме того, NAD задействован в сигнальных путях рецепторов, репарации ДНК и является предшественником для других важных молекул.

В продаже широко представлены предшественники и производные NAD: ниацин (витамин B3), а также NA, NAM, NMN и NR.

Баланс NAD в организме зависит от синтеза, потребления, транспорта и трансформации. De novo синтез NAD из ниацина (путь Пресса-Хендлера) происходит в печени и почках. Другие ткани, например нервная система, используют реутилизационный путь с никотинамидом. Транспорт NAD в отдалённые участки нейрона обеспечивают митохондрии. Только в сентябре был идентифицирован специфический транспортер, накачивающий NAD в митохондрии, — SLC25A51.

Потребление NAD осуществляется минимум тремя классами ферментов:

  • Поли-ADP-рибозилполимеразы (PARPs)
  • NAD-зависимые деацетилазы (сиртуины)
  • NADазы, такие как CD38.

Именно CD38 стал предметом нескольких недавних громких публикаций в Nature Metabolism. Исследования напрямую связали возрастное снижение уровня NAD с повышением активности CD38.

Функции CD38:

  1. Каноническая: Генерация циклического производного NAD — cADPR. Для производства одной молекулы cADPR требуется около 100 молекул NAD, что указывает на низкую эффективность в сохранении NAD.
  2. Гидролиз NADP до NAADP в присутствии никотиновой кислоты в кислых условиях.
  3. Парадоксальная топология: Большая часть фермента (тип II) ориентирована каталитическим доменом во внеклеточное пространство (экто-NAD-гликогидролаза). Однако он контролирует внутриклеточный уровень NAD, разрушая его предшественник NMN во внеклеточной среде (показано Chini et al.).
  4. Тип III CD38 ориентирован каталитическим доменом в цитозоль. Это негликозилированный белок, активируемый сшиванием цистеинов в положениях 164 и 177 с помощью фермента NADPH-диафоразы 4 (Nox4), который генерирует H2O2.

CD38: разрушитель или координатор?

  • Негативная роль: Повышение экспрессии CD38 в стареющих макрофагах — причина возрастного снижения NAD.
  • Позитивная роль: CD38 выступает координатором межклеточного переноса митохондрий.
    • Астроциты используют CD38-механизм для упаковки митохондрий в везикулы и передачи их нейронам, что помогает нейронам пережить инсульт.
    • Клетки острого миелоидного лейкоза (AML), повышая экспрессию CD38, принуждают клетки костного мозга отдавать им митохондрии через туннелирующие нанотрубки, что поддерживает их выживание.
  • Терапевтический потенциал: В клинических испытаниях при множественной миеломе оцениваются антитела к CD38 (исатуксимаб, даратумумаб), вызывающие апоптоз раковых клеток.

Нейроны, митохондрии и SARM1

  • В нейронах обнаружен альтернативный фермент для производства cADPR и NAADP — SARM1 (белок семейства Toll-подобных рецепторов), регулирующий дегенерацию аксонов и связанный с митохондриями и апоптозом.
  • Ранее считалось, что нейроны только избавляются от старых митохондрий. Однако недавние исследования (Gao et al.) показали, что нейроны могут альтруистически жертвовать здоровые митохондрии астроцитам.
  • Этот процесс требует либо CD38, либо одного из белков MIRO (адаптеров для транспорта митохондрий).
  • При болезни Александера (AxD) из-за мутации в гене белка промежуточных филаментов GFAP у астроцитов нарушается принятие митохондрий от нейронов. Это первый пример болезни, причина которой напрямую связана с дефицитом межклеточного переноса митохондрий.

Заключение

Соотношения NADH/NAD в митохондриях и NADPH/NADP в цитозоле — ключевые индикаторы состояния клетки. Открытие феномена межклеточного переноса митохондрий с участием CD38 даёт новые возможности для понимания клеточной адаптации и представляет CD38 как перспективную терапевтическую мишень и пример межклеточного сотрудничества.

2020-12-04