Исследователи раскрыли многолетнюю митохондриальную загадку, ведущую к новым методам лечения

Исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета раскрыли многолетнюю загадку о ключевой молекуле, питающей "электростанцию" клеток. Это открытие может быть использовано для поиска новых способов лечения заболеваний — от нейродегенеративных расстройств до рака.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, учёные обнаружили, что ген SLC25A51 управляет транспортом никотинамидадениндинуклеотида (NAD⁺) — фундаментального кофермента клеточного метаболизма — в митохондрии. Именно там энергия из питательных веществ преобразуется в химическую энергию для клетки. Низкий уровень NAD⁺ является признаком старения и связан с такими заболеваниями, как мышечная дистрофия и сердечная недостаточность.

"Мы давно знали, что NAD⁺ играет критическую роль в митохондриях, но вопрос о том, как он туда попадает, оставался без ответа", — сказал соавтор работы Джозеф А. Баур. — "Это открытие открывает целую новую область исследований, где мы можем манипулировать — селективно истощать или добавлять — NAD⁺ на субклеточном уровне, теперь, когда мы знаем, как он транспортируется".

Открытие разрешает давнюю загадку о пути NAD⁺ в митохондриальный матрикс. В 2018 году лаборатория Баура в исследовании для eLife опровергла гипотезу о неспособности митохондрий млекопитающих транспортировать NAD⁺, доказав существование специального переносчика.

Команда сосредоточилась на поиске генетической идентичности этого переносчика, выделив несколько генов, включая SLC25A51, которые предсказывались как транспортеры с неизвестной функцией. Члены семейства SLC25A кодируют митохондриальные белки, переносящие материалы через мембраны.

"Мы сосредоточились на генах, определённых как необходимые для жизнеспособности клеток. NAD⁺ — фундаментальная молекула, необходимая для поддержания энергопроизводства в митохондриях. Мы предсказали, что потеря митохондриального транспорта NAD⁺ нарушит окислительное фосфорилирование и, возможно, снизит выживаемость клеток", — пояснил ведущий автор Тимоти С. Луонго.

В экспериментах исследователи изолировали митохондрии из человеческих клеток и измерили уровни NAD⁺ после "нокаута" (отключения) или сверхэкспрессии гена SLC25A51. Используя митохондриально-направленные NAD⁺ "биосенсоры", они показали, что изменение уровня экспрессии этого гена специфически контролирует уровни NAD⁺ именно в митохондриях.

"Мы наблюдали, что потеря экспрессии SLC25A51 резко изменяла способность митохондрий потреблять кислород, генерировать АТФ, а также транспортировать NAD⁺ в матрикс. Кроме того, в сотрудничестве с лабораторией Камбронн мы смогли продемонстрировать, что экспрессия SLC25A51 в дрожжах, лишённых их собственных митохондриальных транспортеров NAD⁺, восстанавливала этот транспорт", — сказал Луонго.

Это первое опубликованное исследование, где учёные идентифицировали конкретную мишень и смогли снизить уровни NAD⁺ исключительно в митохондриях, не затрагивая другие части клетки. Ранее подходы к изменению уровня NAD⁺ при лечении заболеваний были "общими", что рисковало нежелательными изменениями экспрессии генов или других видов метаболизма.

Контроль над уровнями NAD⁺, а значит, и над метаболическими процессами в митохондриях, может иметь большое значение для изучения и разработки новых методов лечения:

• При раке: Активация транспорта может заставить клетки переключиться на дыхание для производства энергии вместо гликолиза. Поскольку некоторые типы рака сильно зависят от гликолиза, создание неблагоприятной для этого метаболизма среды может стать одной из стратегий. И наоборот, можно лишить высокоактивные раковые клетки митохондриального NAD⁺, вынудив их полагаться на гликолиз.
• При сердечной недостаточности: Сердцу требуется много энергии, производимой митохондриями. Основным фактором сердечной недостаточности является митохондриальная дисфункция, поэтому воздействие на способность митохондрий транспортировать NAD⁺ может улучшить функцию больного сердца.
• Для выносливости: Смещение в сторону более окислительного метаболизма может повысить выносливость.

Работа находится на ранней стадии, но дверь для новых исследований, посвящённых митохондриальному NAD⁺ и этому гену, открыта. Далее учёные будут изучать физиологическую функцию транспорта NAD⁺, его регуляцию, а также способы включать и выключать этот транспорт помимо изменения экспрессии гена.

"Подход к специфическому изменению митохондриального пула NAD⁺ — это то, что искали многие исследователи, поэтому я ожидаю, что мы увидим, как на этот ген будут нацеливаться в самых разных системах", — сказал Баур. — "Я думаю, это станет очень ценным инструментом, который поможет нам лучше понять функцию митохондриального NAD⁺ и его терапевтический потенциал".