Как стрептококк прячется от иммунной системы

Бактерия-возбудитель, вызывающая ангину и другие заболевания, маскируется фрагментами эритроцитов, чтобы избежать обнаружения иммунной системой хозяина. Исследование, опубликованное 3 декабря в журнале Cell Reports, показало, что Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus, GAS) продуцирует ранее не охарактеризованный белок, названный S-белком, который связывается с мембраной эритроцитов, чтобы избежать поглощения и уничтожения фагоцитирующими иммунными клетками. Эта форма иммунной маскировки усиливает вирулентность GAS и снижает выживаемость инфицированных мышей.

"Наше исследование описывает совершенно новый механизм уклонения от иммунитета", — говорит автор-корреспондент Дэвид Гонсалес из Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Мы считаем, что открытие этого ранее упускаемого из виду фактора вирулентности, S-белка, имеет широкие последствия для разработки мер противодействия GAS".

GAS — патоген, специфичный для человека, вызывающий множество инфекций: от легких заболеваний до очень серьезных и смертельных. Среди них ангина, скарлатина, кожная инфекция импетиго, синдром токсического шока и некротизирующий фасциит. По оценкам, ежегодно в мире происходит 700 миллионов инфекций, приводящих к более чем полумиллиону смертей. Несмотря на активные исследования, эффективная вакцина до сих пор не создана.

Пенициллин остается основным препаратом для борьбы с инфекциями GAS. Но частота неудач лечения пенициллином возросла почти до 40% в некоторых регионах мира. "Из-за высокой распространенности инфекции GAS и снижения эффективности доступных мер противодействия критически важно исследовать альтернативные подходы", — отмечает Гонсалес.

Один из таких подходов — разработка новых антивирулентных терапевтических средств. Чтобы избежать иммунного клиренса, GAS экспрессирует множество молекул, называемых факторами вирулентности. Однако функция многих из этих белков остается неизвестной, что затрудняет разработку альтернативных фармакологических вмешательств для борьбы с широко распространенной антибиотикорезистентностью.

Чтобы восполнить этот пробел, Гонсалес и его коллеги использовали нанотехнологический метод биомиметической вируломики для идентификации белков, секретируемых GAS и связывающихся с эритроцитами. Этот подход выявил ранее не охарактеризованный белок, названный S-белком, поскольку этот тип белка ограничен представителями рода Streptococcus.

Исследователи обнаружили, что мутантный штамм бактерий, лишенный S-белка, был менее способен расти в человеческой крови и связываться с эритроцитами по сравнению с немодифицированным штаммом. Мутантный штамм также легче захватывался и уничтожался фагоцитирующими иммунными клетками — макрофагами и нейтрофилами. Кроме того, отсутствие S-белка значительно изменило белковый ландшафт бактерий, уменьшив количество многих известных факторов вирулентности.

Мыши, инфицированные клетками GAS, покрытыми мембранами эритроцитов, показали 90% смертность по сравнению с 40% у мышей, инфицированных непокрытыми клетками GAS. Инфекция покрытыми клетками также вызывала более быстрое снижение массы тела. "Эти данные позволяют предположить, что S-белок использует мембраны эритроцитов для молекулярной мимикрии, или имитации молекул хозяина, чтобы уклониться от иммунного ответа", — поясняет Гонсалес.

Дополнительные эксперименты показали, что инфекция мутантным GAS, лишенным S-белка, приводила к 100% выживаемости мышей, стабилизации их массы тела, меньшей концентрации бактерий в кровотоке и органах, а также способствовала robust иммунному ответу и иммунологической памяти.

"В совокупности результаты показывают, что инактивация функции S-белка делает GAS уязвимым для иммунитета хозяина", — говорит Гонсалес. "S-белок влияет на вирулентность, захватывая лизированные мембраны эритроцитов, чтобы замаскировать поверхность бактериальной клетки, что позволяет бактериям обходить иммунитет хозяина. Этот новый механизм уклонения может стать мишенью для антистрептококковой терапии".

В настоящее время команда Гонсалеса изучает механизм, с помощью которого S-белок связывается с эритроцитами. Они также исследуют роль S-белка у других важных патогенов человека, включая Streptococcus pneumoniae (возбудитель пневмонии) и Streptococcus agalactiae (Group B Streptococcus) — частую причину тяжелых инфекций у новорожденных.

"В конечном итоге эти открытия могут привести к разработке нового кандидата в вакцины", — заключает Гонсалес. "Благодаря своей ключевой роли в патогенезе и уклонении от иммунитета, а также консервативной природе у стрептококков, S-белок демонстрирует многообещающий клинический потенциал в качестве мишени для разработки антивирулентных фармакологических вмешательств".