Единый белок контролирует генетическую сеть, необходимую для развития сперматозоидов

Учёные обнаружили, что единственный белок Ptbp2 управляет сетью из более 200 генов, критически важных для движения и коммуникации развивающихся сперматозоидов. Белок работает, регулируя процесс обработки РНК на каждом этапе сперматогенеза.

Исследование опубликовано в Cell Reports командой под руководством Донни Ликаталози, PhD, из Центра наук и терапии РНК в Медицинской школе Университета Кейс Вестерн Резерв.

Развивающиеся сперматозоиды постоянно «нарезают» и «подрезают» свой генетический материал. Этот процесс — сплайсинг — позволяет клеткам отбирать гены, необходимые для каждого этапа развития. В результате сплайсинга образуются короткие, «подстриженные» молекулы РНК, которые служат чертежами для построения белков. Используя разные паттерны «подрезки» — альтернативный сплайсинг — клетки могут создавать несколько разных чертежей из одного гена.

Развивающиеся половые клетки (герминативные клетки) используют альтернативный сплайсинг активнее, чем другие типы клеток. Это приводит к накоплению большого количества альтернативно сплайсированных РНК. Однако роль этого явления долгое время оставалась неясной.

Команда Ликаталози исследовала, как альтернативный сплайсинг контролируется во время сперматогенеза, сфокусировавшись на белке Ptbp2, который связывается с РНК рядом с сайтами сплайсинга.

Ключевые результаты исследования

• Исследователи удалили ген, кодирующий Ptbp2, в герминативных клетках мышей и изучили уровни и функции альтернативно сплайсированных РНК на четырёх разных стадиях развития сперматозоидов.
• Без белка Ptbp2 альтернативный сплайсинг более 200 генов в развивающихся сперматозоидах нарушался. Многие из этих генов кодируют белки, участвующие во внутриклеточном транспорте.
• В результате дисрегуляции герминативные клетки не могли правильно двигаться, транспортировать материалы или общаться с другими клетками. Генетически модифицированные клетки никогда не развивались в зрелые сперматозоиды.
• Удаление Ptbp2 также повлияло на соседние клетки Сертоли, которые направляют развитие половых клеток. У клеток Сертоли наблюдались дефекты в цитоскелете, который они используют для физического взаимодействия с герминативными клетками.

«Самое удивительное, что дефекты сплайсинга в половых клетках, вызванные удалением гена-регулятора только в них, вызвали дефекты в соседних клетках Сертоли. Это наблюдение подчеркивает важность регуляции сплайсинга в межклеточной коммуникации», — отметил Донни Ликаталози.

Исследование показывает, что альтернативная экспрессия РНК в развитии сперматозоидов жёстко регулируется, и эта регуляция критически важна для завершения развития клеток. Нарушения в этом высокоорганизованном клеточном взаимодействии лежат в основе целого ряда заболеваний человека.