Новый ингибитор для регуляции белка SMNDC1

Учёные из исследовательской группы Стефана Кубичека в CeMM (Исследовательский центр молекулярной медицины Австрийской академии наук) определили точное расположение белка SMNDC1 в клеточном ядре и нашли ингибитор, открывающий терапевтический потенциал для лечения таких заболеваний, как диабет и рак. Исследование опубликовано в Nature Communications.

Белок SMNDC1 считается незаменимым геном в организме человека и присутствует почти в каждой клетке. Ранее было показано, что подавление SMNDC1 может стимулировать альфа-клетки островков Лангерганса к выработке инсулина, что указывает на его потенциал как мишени для лечения диабета.

Локализация и функция SMNDC1

SMNDC1 классифицируется как фактор сплайсинга, участвующий в преобразовании РНК в матричную РНК (мРНК), которая служит чертежом для построения белка. Таким образом, SMNDC1 влияет на экспрессию множества других белков.

Впервые было точно установлено, что SMNDC1 находится внутри специфических компартментов ядра — "ядерных спеклов" (nuclear speckles). Эти небольшие капли, образующиеся за счёт фазового разделения без мембраны, собирают белки со схожими функциями. SMNDC1 концентрируется там вместе с другими белками, играющими ключевую роль в процессе сплайсинга.

Новый специфический ингибитор

Поскольку SMNDC1 связан с различными заболеваниями, учёные искали ингибитор, который специфически связывается с ним и влияет на его функцию.

Путём скрининга около 90 000 химических соединений были выявлены ключевые молекулы-ингибиторы. Их молекулярная структура была оптимизирована для более эффективного и специфичного связывания с SMNDC1. С помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в сотрудничестве с лабораторией Саттлера (Мюнхенский технический университет) было продемонстрировано, как именно разработанный ингибитор связывается с белковым доменом SMNDC1.

Стефан Кубичек, руководитель группы, отметил: «SMNDC1 — незаменимый ген, и его полная потеря нарушает жизнеспособность большинства типов клеток. В контексте диабета и рака мы видим терапевтический потенциал в исследовании новых путей лечения. Наше предыдущее исследование показало, что SMNDC1 подавляет транскрипцию инсулина и стабильность мРНК PDX1 в альфа-клетках. Кроме того, потеря SMNDC1 в человеческих островках поджелудочной железы улучшает чувствительность к глюкозе».

В следующей фазе учёные планируют совместно с партнёрами продолжить изучение терапевтического потенциала SMNDC1.