Новая структурная «карта» раскрывает тайны гигантского регулятора генов

Структурная биология позволила «картографировать» часть белка SMCHD1, объяснив, как некоторые изменения в нём вызывают определённые нарушения развития и дегенеративные состояния.

Публикуясь в журнале Science Signaling, команда Института Уолтера и Элизы Холл раскрыла структуру той части белка SMCHD1, которая критически важна для его функции «выключения» генов. Наследуемые мутации в этой части SMCHD1 связаны с нарушением развития и одной из форм мышечной дистрофии.

Десятилетний исследовательский проект возглавляли доктор Келан Чен, Александра Гурзау, доктор Ричард Бёркиншоу, доцент Джеймс Мёрфи, профессор Марни Блюитт и доцент Питер Чаботар.

Регуляция экспрессии генов

Геном человека содержит около 20 000 генов, которые управляют производством белков в клетках, влияя на их функции. Гены могут «включаться» или «выключаться» в разное время и в разных типах клеток, изменяя количество соответствующего белка и поведение клеток. Правильный баланс этой генной «экспрессии» критически важен для здорового развития и на протяжении всей жизни.

SMCHD1 — это белок, который может специфически выключать гены, влияя на функции клеток. Наследуемые изменения в SMCHD1 связаны с формой мышечной дистрофии, называемой фациоскапулохумеральной дистрофией (FSHD), а также с редким нарушением развития — синдромом Босма (BAMS), — пояснила аспирантка Александра Гурзау.

«Исследуя структуру и биологию SMCHD1, мы надеемся лучше понять болезни, связанные с его изменениями, а также раскрыть, как этот белок функционирует в здоровых клетках», — сказала она.

«Некоторые из изменений в SMCHD1, вызывающих болезнь, происходят в одной его части — так называемом «шарнирном домене» (hinge domain), — который связывается с ДНК и также позволяет молекулам SMCHD1 объединяться в пары (димеры). Эта часть белка была очень плохо изучена, поэтому мы сосредоточили на ней внимание и исследовали её структуру», — добавила Гурзау.

Сложный для изучения белок

Доктор Ричард Бёркиншоу отметил, что SMCHD1 был особенно сложным белком для определения структуры. «Этот белок примерно в пять раз больше типичного человеческого белка, а его шарнирный домен имел ряд особенностей, которые затрудняли его очистку и кристаллизацию — два важнейших шага перед определением структуры», — сказал он.

«Это был долгий процесс, начатый доктором Келаном Ченом и с участием CSIRO C3 Collaborative Crystallization Centre, но в итоге мы смогли применить передовые технологии на Австралийском синхротроне — «одноатомное дисперсионное рассеяние» и «малоугловое рентгеновское рассеяние» — чтобы определить структуру шарнирного домена SMCHD1. Это создало трёхмерную «карту» этой части белка, показывающую его форму и пространственные связи между разными частями», — пояснил доктор Бёркиншоу.

Александра Гурзау сообщила, что структура показала, как SMCHD1 связывается с ДНК, и какие части белка позволяют ему соединяться со своей парой.

«Мы также смогли вывести из структуры, почему некоторые связанные с болезнью изменения в шарнирном домене мешают SMCHD1 функционировать. Воссоздав эти разные формы белка в клетках, мы смогли с помощью визуализации увидеть, как эти варианты ведут себя иначе, чем неизменённая версия SMCHD1 — это важный шаг в понимании связанных болезней», — сказала она.

Доктор Бёркиншоу добавил, что структура SMCHD1 также опровергла алгоритмы, разработанные для предсказания структуры неизвестных белков.

«Структуры многих родственных SMCHD1 белков «SMC» уже были определены, но наша работа показала, что структура шарнирного домена SMCHD1 сильно отличается от эквивалентных регионов в этих белках.

«Наши данные теперь используются как вызов для алгоритмов предсказания структуры, поскольку обнаруженная нами структура сильно отличается от ожидаемой. Этот вызов проверяет, какие из этих алгоритмов могут наиболее точно предсказать нашу структуру, и помогает улучшить их для создания более точных моделей», — сказал доктор Бёркиншоу.

Доцент Джеймс Мёрфи отметил, что последние открытия дополняют исследования команды по разработке лекарств, изменяющих функцию SMCHD1, как потенциальной новой терапии для некоторых болезней, связанных с этим белком.

«Понимая более детально, как функционирует SMCHD1, мы можем лучше понять его роль в здоровье и болезни. Другая группа уже определила структуру отдельной части белка, так что мы добавили больше деталей к структуре всего белка — хотя половина белка всё ещё «не нанесена на карту», — сказал он.