Структурный белок SMCHD1 необходим для инактивации X-хромосомы

Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) определили ключевую роль структурного белка SMCHD1 в "заглушении" неактивной X-хромосомы. Этот процесс предотвращает экспрессию обоих копий одного и того же гена у самок млекопитающих, которые несут две X-хромосомы. В статье, опубликованной в журнале Cell, учёные показали, что белок SMCHD1 необходим для преобразования неактивной X-хромосомы в структуру, блокирующую экспрессию её генов.

Как работает SMCHD1

  • Белок SMCHD1 регулирует свёртывание (фолдинг) неактивной X-хромосомы в уникальную конформацию, которая предотвращает экспрессию генов.
  • Мутации в гене SMCHD1 связаны с несколькими человеческими заболеваниями, включая тяжёлую форму мышечной дистрофии и синдром, при котором у младенца не развивается нос. Это открытие предполагает, что неправильно свёрнутый хроматин может играть роль в этих болезнях.

Процесс инактивации X-хромосомы

В ходе инактивации X-хромосомы, происходящей на ранних стадиях эмбрионального развития, хроматин преобразуется в уникальную структуру под действием крупной молекулы РНК Xist. Распространение Xist по хромосоме заставляет её сворачиваться в два крупных структурных домена (S1 и S2), которые затем сливаются в структуру "без компартментов", подавляющую транскрипцию.

Результаты исследования

Эксперименты на мышиных клетках подтвердили, что SMCHD1 необходим для "заглушения" большой части генов на неактивной X-хромосоме. Без этого белка:

  1. Распространение Xist по хромосоме нарушается.
  2. Два домена (S1 и S2) не сливаются в типичную структуру "без компартментов".
  3. Около 40% генов на хромосоме, которая должна быть неактивной, остаются экспрессируемыми.

Белок SMCHD1 действует как "мостик", соединяя домены S1 и S2 и вызывая их слияние в конформацию, блокирующую экспрессию генов.

Будущие направления

Исследователи планируют изучить механизм, с помощью которого SMCHD1 объединяет домены S1/S2, и то, как связанные с болезнями мутации SMCHD1 могут влиять на конформацию неактивной X-хромосомы и подавление генов.

Полученные знания могут быть использованы для реактивации неактивной X-хромосомы для лечения некоторых заболеваний, таких как нарушения нейроразвития (синдром Ретта и расстройство CDKL5). Поскольку полная реактивация всей хромосомы может иметь нежелательные побочные эффекты, одна из основных целей — достичь специфичности: включать один или несколько конкретных генов, но не все гены X-хромосомы. Поскольку некоторые гены X-хромосомы особенно чувствительны к потере SMCHD1, в будущем эту дифференциальную чувствительность можно будет использовать для целенаправленного включения конкретных генов.

2018-06-07