Молекулярная основа метилирования H3K36 в нуклеосоме метилтрансферазами NSD
Исследователи из SUSTech впервые определили крио-ЭМ структуры белков NSD2 и NSD3 в комплексе с нуклеосомой. Работа, опубликованная в Nature, раскрывает молекулярный механизм, лежащий в основе специфичности этих ферментов, и его связь с онкологическими заболеваниями.
Роль NSD-семейства в раке
Белки семейства Nuclear receptor–binding SET Domain (NSD) являются специфичными гистоновыми лизин-36 метилтрансферазами. Они катализируют ди-метилирование гистона H3 по лизину 36 (H3K36), что критически важно для регуляции структуры хроматина и экспрессии генов.
- NSD2 играет ключевую роль в патогенезе множественной миеломы (MM) и острого лимфобластного лейкоза (ALL) у детей.
- Аберрантная экспрессия NSD1 и NSD3 связана с острым миелоидным лейкозом (AML), раком молочной железы, плоскоклеточным раком легких и головы/шеи.
Ключевые открытия структуры
С помощью крио-электронной микроскопии (cryo-EM) ученые выяснили, как NSD2 и NSD3 активируются и нацеливаются на нуклеосому:
- Снятие аутоингибирования: Связывание с нуклеосомой переводит ферменты из аутоингибированного состояния в активное.
- Расплетание ДНК: Взаимодействие вызывает "расплетание" ДНК в линкерной области нуклеосомы.
- Точное позиционирование: Каталитический домен NSD-белка встраивается в освободившееся пространство между гистоновым октамером и расплетенным участком ДНК. Специфические контакты с ДНК и гистонами точно позиционируют фермент, что объясняет специфичность метилирования именно H3K36.
Связь с онкогенными мутациями
Исследование показало, что контакты между белками NSD и нуклеосомой нарушаются повторяющимися мутациями, ассоциированными с раком, в генах NSD2 и NSD3. Эти мутации способствуют пролиферации раковых клеток и росту ксенотрансплантатов опухолей.
Значение для медицины
Раскрытый молекулярный механизм закладывает основу для разработки новых терапевтических стратегий и предоставляет ценную информацию для создания лекарств против заболеваний, ассоциированных с дисфункцией белков NSD.