Синдром Вайса-Круска и нарушение формирования нейронной идентичности

Синдром Вайса-Круска — редкое нейроразвивающееся расстройство, характеризующееся краниофациальными аномалиями, задержкой развития и аутистическими чертами. Исследователи из Института молекулярной биотехнологии (IMBA) Австрийской академии наук и Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии (USC) раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе синдрома: причинная мутация в гене ZNF462 приводит к нарушению защиты спецификации нейронной линии клеток на ранних этапах эмбрионального развития. Исследование, проведенное на смоделированных мышиных клетках, было опубликовано 5 января в Nature Cell Biology.

Мутации в генах, кодирующих регуляторы гетерохроматина, часто связаны с нарушениями нейроразвития (NDDs). Гетерохроматин, плотно упакованная ДНК, как считается, стабилизирует идентичность и функцию нервных клеток, обеспечивая транскрипционное молчание генов, неспецифичных для данной линии клеток, посредством эпигенетических модификаций хроматина. Однако большинство модификаторов гетерохроматина экспрессируются повсеместно и не обладают специфичностью к последовательности. Поэтому остается неясным, как контролируется точное нацеливание молчания генов и как мутации в модификаторах гетерохроматина способствуют нейронным дефектам, связанным с NDDs.

Исследователи из IMBA и USC раскрыли молекулярный механизм, который направляет регуляторы гетерохроматина G9A/GLP к хроматину для репрессии генов, неспецифичных для линии клеток, во время раннего нейрогенеза. Они обнаружили, что ранее не охарактеризованный мышиный цинк-пальцевый белок ZFP462 напрямую взаимодействует с G9A/GLP. Таким образом, ZFP462 устанавливает репрессивный гетерохроматин на энхансерах мезодермальных и энтодермальных генов в эмбриональных стволовых клетках и клетках-предшественниках нейронов мыши. Неспособность нацелить G9A/GLP на ненейрональные энхансеры в мутантных клетках Zfp462 привела к их аномальной экспрессии. Это, в свою очередь, привело к ошибочной спецификации нейронных клеток в сторону мезодермальных и энтодермальных клеточных линий.

У людей мутация в одном аллеле ортологичного гена ZNF462 вызывает редкое генетическое заболевание, известное как синдром Вайса-Круска, и представляет высокодостоверный риск расстройства аутистического спектра. Основываясь на результатах в мышиных клетках, вероятно, что нейропатология у людей, страдающих синдромом Вайса-Круска, вызвана дефектами в спецификации нервных клеток.

ZFP462 и спецификация клеточных линий в раннем эмбрионе

«Мы продемонстрировали, что ZFP462 играет ключевую роль в защите спецификации нейронной линии клеток у мышей на ранних стадиях эмбрионального развития», — говорит первый и соавтор-корреспондент Рамеш Елагандула. В исследовании команда показала, что опосредованный ZFP462 рекрутинг G9A/GLP способствует образованию гетерохроматина на ненейральных энхансерах. Гетерохроматин ограничивает связывание активирующих транскрипционных факторов и предотвращает экспрессию генов, участвующих в спецификации в сторону мезодермальных и энтодермальных клеточных линий. Таким образом, ZFP462 необходим для поддержания идентичности эктодермы, чтобы нейронные клетки могли развиваться правильно.

Защита нейронной клеточной идентичности

«Три клеточные линии, ведущие к эктодерме, мезодерме и энтодерме, возникают очень рано во время эмбрионального развития», — говорит последний и соавтор-корреспондент Оливер Белл. Клетки эктодермы далее дифференцируются в нейронные клетки и ткани, такие как нервы, мозг и спинной мозг. «Как только различные клеточные линии определены, поддержание их идентичности критически важно для защиты функции конкретных клеток и тканей», — говорит Елагандула. Потеря клеточной идентичности может вызвать дефекты развития и привести к заболеванию. Поэтому для поддержания спецификации линии и клеточной идентичности необходима эффективная эпигенетическая репрессия регуляторами гетерохроматина.

Возможная будущая терапия?

Ген ZNF462, связанный с синдромом Вайса-Круска, высоко консервативен у позвоночных. Охарактеризовав механизм мышиного ортолога Zfp462, новые данные проливают свет на возможный молекулярный механизм, лежащий в основе редкого человеческого нейроразвивающегося расстройства. «Наши данные позволяют предположить, что синдром Вайса-Круска может возникать из-за аномальной активации генов, неспецифичных для линии клеток, в нейронной линии во время раннего эмбриогенеза», — говорит Белл.

Исследователи рассматривают возможные применения для помощи в лечении пораженных пациентов. У пациентов с диагнозом синдром Вайса-Круска есть только один мутантный аллель ZNF462, содержащий ранний стоп-кодон, в то время как второй аллель функционален. Поскольку присутствует только один нормальный аллель, уровень функционального белка снижен.

«В настоящее время мы исследуем, производит ли мутантный аллель усеченный, потенциально неправильно свернутый белок, который играет доминантно-негативную роль в регуляции ZFP462. Если это так, мы могли бы вмешаться, нейтрализовав усеченный белок и помочь облегчить симптомы пациентов», — сообщает Елагандула.