Фактор "омоложения" Zscan4 активируется при укорочении теломер

Ученые из Центра биологии развития RIKEN (CDB) в Кобе, Япония, обнаружили, что белок Zscan4, который, как считалось, участвует в развитии плюрипотентности стволовых клеток, на самом деле является механизмом восстановления, запускаемым укорочением теломер во время деления клеток.

Белок Zscan4, связывающийся с ДНК, оставался загадкой в течение последнего десятилетия. Он экспрессируется в эмбрионах мыши в очень специфический момент — на стадии двух клеток — а также в эмбриональных стволовых клетках, но только транзиторно: в любой момент времени он активен примерно в 5% клеток популяции.

Группа под руководством Хитоси Нивы, заведующего Лабораторией по изучению плюрипотентных стволовых клеток в CDB, исследовала причины экспрессии этого белка в данных ситуациях. Для этого они культивировали популяцию мышиных эмбриональных стволовых клеток и делали снимки клеток с интервалом в 60 минут в течение длительного времени.

Их первоначальная гипотеза заключалась в том, что Zscan4 участвует в поддержании плюрипотентности, поэтому они искали корреляцию его экспрессии с экспрессией гена Rex1, известного маркера плюрипотентности. «Неожиданно мы обнаружили, что корреляции между ними нет», — говорит Йоко Накаи-Футацуги, первый автор исследования, опубликованного в Stem Cell Reports.

Вместо этого ученые выяснили, что стволовые клетки имеют разную длину клеточного цикла, и что экспрессия Zscan4 связана именно с этой длиной: белок имеет тенденцию экспрессироваться в клетках с более длинными циклами.

Основываясь на этом открытии и учитывая исследование 2010 года, показавшее участие Zscan4 в удлинении теломер, ученые предположили, что удлиненные клеточные циклы могут быть вызваны процессом восстановления теломер, который запускается Zscan4. Они также обнаружили, что после экспрессии Zscan4 в следующем поколении клетки имели более короткие циклы, что подтверждает гипотезу: клетки замедляют цикл для восстановления теломер, а затем снова ускоряются по завершении ремонта. Клетки с более длинными циклами действительно имели более короткие теломеры.

В финальном тесте ученые создали стволовые клетки с дефицитом экспрессии Zscan4. В соответствии с гипотезой, эти клетки не смогли восстановиться после длинных циклов и с большей вероятностью подвергались гибели.

Авторы удивлены и обрадованы этим открытием, так как оно может помочь обеспечить безопасность iPS-клеток, которые начинают применяться в клинике. Работа позволила по-новому понять функцию Zscan4 и то, как плюрипотентные клетки поддерживают свою способность к репликации перед лицом укорочения теломер.

Остается открытым вопрос о взаимосвязи Zscan4 и теломеразы — фермента, также участвующего в восстановлении теломер. Ученые предполагают, что они реагируют на разные причины укорочения теломер, и планируют продолжить работу для прояснения этого. Их также интересует, почему Zscan4 экспрессируется in vivo только на стадии двух клеток. Возможно, он помогает клеткам восстановиться после процесса мейоза, который они проходят перед размножением.