Белок Shc: двойная роль в регуляции онкогенного сигнального пути

Белок Shc, ключевой участник сигнальных путей, ведущих к пролиферации клеток и раку, одновременно выступает в роли супрессора опухолей, блокируя активацию белка Erk в нестимулированных клетках. К такому выводу пришла группа учёных из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона. Результаты опубликованы в Nature Structural Molecular Biology.

По словам старшего автора Джона Ладбери, Shc является «контрольной точкой», предотвращающей неконтролируемый рост клеток, связываясь с Erk, когда клетка не стимулирована факторами роста. В противном случае фоновый сигналинг, всегда присутствующий в клетке, вышел бы из-под контроля.

Механизм контроля в «режиме ожидания»

В отсутствие внешней стимуляции в клетке сохраняется низкоуровневая фоновая активность. Shc выступает одним из контролёров, предотвращающих активацию в этих условиях. Ладбери сравнивает это с работой автомобиля на холостом ходу, готового к движению, но сдерживаемого тормозами.

Эти открытия указывают на терапевтические возможности: измерение уровня Shc как диагностический инструмент и поиск малых молекул, блокирующих сигналинг от факторов роста к Shc, чтобы сохранить его связь с Erk.

Двойной эффект факторов роста

При стимуляции рецепторов факторов роста (например, EGFR) Erk активируется в пути MAP-киназ, перемещается в ядро и включает гены, способствующие росту опухоли.

Исследование на клеточных линиях млекопитающих показало:

• В нестимулированных условиях Shc связывается с Erk в цитоплазме в уникальных сайтах связывания на обоих белках.
• Стимуляция через EGFR нарушает эту связь, но не путём конкуренции за сайт связывания Shc-Erk.
• Вместо этого EGFR фосфорилирует себя, и один из фосфатов создаёт сайт связывания для Shc. Это изменяет форму Shc, делая невозможным связывание с Erk.
• Повышенная экспрессия Shc снижает уровень активированного Erk, «связывая» свободные молекулы Erk.
• Снижение экспрессии Shc с помощью шорт-хэпин РНК (shRNA) приводит к повышению уровня активированного Erk.
• Отделившись от Shc, Erk перемещается в ядро и активирует гены даже без внешнего стимула. Без сдерживающего влияния Shc Erk может вызвать неконтролируемое деление клеток.

Подтверждение в модели C. Elegans

Эксперименты на червях C. Elegans, чьи белки Shc и Erk очень похожи на человеческие, подтвердили, что Shc блокирует функцию Erk, изолируя его от пути Ras-Raf-Mek (MAPK). Без связи Shc-Erk путь MAPK активируется, вызывая чрезмерную активацию Erk.

Таким образом, стимуляция EGFR не только запускает обычную активацию Erk через Shc и путь MAPK, но и высвобождает дополнительный пул Erk для активации, разрывая его связь с Shc.