Новый молекулярный механизм регуляции секреции сигнальной молекулы sonic hedgehog

Исследование под руководством Гонконгского университета науки и технологий (HKUST) раскрыло новый механизм, регулирующий секрецию sonic hedgehog (Shh) — ключевой сигнальной молекулы, играющей важную роль в прогрессировании рака у млекопитающих. Это открывает путь к новым терапевтическим стратегиям для лечения рака, индуцированного сигнальным путем hedgehog (Hh).

Сигнальный путь Hh важен для регуляции эмбрионального паттернирования и развития центральной нервной системы и органов. Этот путь инициируется лигандами Hh, которые сначала секретируются продуцирующими клетками, а затем связываются со специфическими рецепторами на клетках-мишенях.

Hh-сигналинг — важная мишень для терапии рака, так как при захвате раковыми клетками он может способствовать прогрессированию заболевания. Однако все существующие антагонисты Hh ингибируют активность основных факторов, опосредующих сигнализацию в клетках-мишенях, но не блокируют эффективно прогрессирование рака, стимулируемое секретированными лигандами Hh.

Международная исследовательская группа под руководством профессора Го Юйсона из HKUST раскрыла механизм, управляющий секрецией sonic hedgehog (ключевого лиганда Hh у млекопитающих) из продуцирующих клеток. Это открытие предлагает новые подходы к ингибированию секреции Shh и «отключению» пути Hh, когда он захвачен раковыми клетками, тем самым препятствуя прогрессированию рака.

В классическом пути секреторного транспорта вновь синтезированные белки сначала попадают в эндоплазматический ретикулум (ЭР), где происходит их фолдинг и модификация. Затем они упаковываются в транспортные везикулы и доставляются в аппарат Гольджи для дальнейших модификаций. После этого они обогащаются в транспортных везикулах в транс-сети Гольджи (TGN) и доставляются к плазматической мембране для секреции во внеклеточную среду.

Для изучения секреции Shh команда использовала транспортный тест Retention Using Selective Hooks (RUSH), чтобы анализировать секрецию Shh синхронизированно. С помощью этого и других классических клеточно-молекулярных методов исследователи выяснили, что секреция Shh регулируется следующими шагами:

1. Карго-рецептор SURF4 упаковывает Shh в COPII-везикулы, напрямую связываясь с CW-мотивом Shh в ЭР.
2. Попав в аппарат Гольджи, протеогликаны (PGs) конкурируют с SURF4 за связывание с Shh и способствуют диссоциации комплекса SURF4-Shh.
3. Освободившийся SURF4 возвращается в ЭР через COPI-везикулы.
4. Протеогликаны способствуют транспорту Shh из TGN к поверхности клетки.

Результаты не только раскрывают новый релейный механизм SURF4-протеогликаны, регулирующий секрецию Shh, но и указывают, что блокирование взаимодействия SURF4-Shh является эффективным способом ингибирования секреции Shh.

Профессор Го заявил, что «это представляет возможность разработки новых терапевтических стратегий для блокирования прогрессирования рака, особенно лиганд-зависимого, индуцированного сигнальным путем Hh».

Результаты были недавно опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.