Бактерия Salmonella enterica регулирует вирулентность в зависимости от уровня железа в окружающей среде

Salmonella enterica, одна из основных причин желудочно-кишечных инфекций, модулирует экспрессию своих генов вирулентности, адаптируя её к каждому этапу инфекционного процесса в зависимости от концентрации свободного железа в кишечном эпителии хозяина. Исследователи из Автономного университета Барселоны (UAB) впервые продемонстрировали, что патоген активирует эти гены через белок Fur, который действует как сенсор уровня железа в окружающей среде.

Исследование, опубликованное в журнале PLoS ONE под названием "Fur активирует экспрессию острова патогенности 1 Salmonella enterica, напрямую взаимодействуя с оператором hilD in vivo и in vitro", было проведено группой молекулярной микробиологии кафедры генетики и микробиологии UAB под руководством доктора Жорди Барбе. В работе также участвовал доктор Хуан Карлос Алонсо из Национального центра биотехнологий.

Железо является важнейшим элементом для развития почти всех живых организмов. Поэтому все организмы выработали систему поглощения железа, гарантирующую его получение из внешней среды. Однако избыток железа внутри клетки может иметь вредные последствия, и организмы также имеют системы контроля этого процесса.

У позвоночных этот контроль создаёт первый защитный барьер, известный как нутритивный иммунитет, который ограничивает количество свободного железа в биологических жидкостях и предотвращает развитие патогенов. Только верхний отдел кишечного тракта, благодаря анаэробным условиям, содержит значительные уровни свободного железа. У большинства грамотрицательных бактерий, таких как Salmonella enterica, контроль уровня железа осуществляется белком Fur (Ferric Uptake Regulator), который взаимодействует с ДНК и регулирует выработку систем поглощения и хранения этого элемента в цитоплазме клетки.

Salmonella enterica — один из наиболее распространённых бактериальных патогенов, связанных с болезнями пищевого происхождения, вызывающий ряд заболеваний от гастроэнтерита до системных инфекций у самых разных животных, включая человека. На первых этапах инфекции бактерия проникает в хозяина через кишечный эпителий благодаря наличию сложной системы белков T3SS. Однако активация T3SS требует большого количества энергии и, следовательно, зависит от множества систем контроля, обеспечивающих её экспрессию точно в нужный момент.

Исследование UAB показывает, что одним из внешних сигналов, контролирующих активацию T3SS, является уровень свободного железа хозяина, и этот контроль осуществляется белком Fur. Таким образом, благодаря белку Fur, когда бактерия обнаруживает высокий уровень железа, она взаимодействует со своей ДНК и активирует экспрессию T3SS, что позволяет ей инвазировать эпителий. Однако после проникновения через эпителиальный барьер уровень свободного железа резко снижается из-за всех систем секреции железа, имеющихся у хозяина. В этом случае T3SS остаётся неактивной, что позволяет избежать ненужных затрат энергии.

Исследование впервые демонстрирует, что Fur не только действует как сенсор уровня железа и регулятор этого элемента внутри клетки, но и помогает патогену определять своё местоположение в процессе инфекции, выступая в роли прямого активатора инвазии. Работа подтверждает идею, что Fur способен модулировать экспрессию генов, адаптируя её к потребностям каждого этапа инфекции.

Полученные результаты показывают, что углублённое изучение на молекулярном уровне взаимодействий хозяин–патоген в отношении железа должно в будущем привести к разработке новых стратегий в создании вакцин, а также к открытию новых мишеней для антибактериального действия в борьбе с инфекционными заболеваниями. Группа молекулярной микробиологии UAB уже много лет изучает механизмы поглощения двухвалентных катионов бактериями и их системы контроля. Эта линия исследований привела к публикации нескольких научных статей в престижных журналах, а также к патентованию и лицензированию вакцины против бактериального патогена Pasteurella multocida, основанной на его методах поглощения железа.