РНК-«стыки» играют ключевую роль в экспрессии генов
Учёные из Чикагского университета обнаружили новый нюанс в понимании работы генов. Команда под руководством Чуань Хэ пролила свет на давнюю загадку, связанную с распространённой модификацией генов — метилированием РНК.
Опубликованное 27 января в Science открытие может иметь значение для генной терапии заболеваний, а также для понимания экспрессии генов, развития и эволюции.
Изменение курса
Лаборатория Чуань Хэ более десяти лет пытается разгадать загадку явления метилирования РНК, которое, как мы всё больше понимаем, играет ключевую роль в организме — от рака и ПТСР до старения.
Раньше считалось, что ДНК — это чертёж клетки, и всё точно копируется и выполняется. Но постепенно стало ясно, что это не полная картина. ДНК — это базовая инструкция, но организмы реагируют на опыт и окружающую среду, включая и выключая определённые гены по мере необходимости.
Один из способов — процесс метилирования РНК. В целом, РНК копирует ДНК и переносит инструкции в клетку для создания белков. Но РНК изменяет эти инструкции по пути. Чтобы включить или выключить конкретный ген, к матричной РНК (мРНК) присоединяют небольшую молекулу — метильную группу. Это изменение, метилирование, модифицирует выполняемые инструкции, меняя ход экспрессии ДНК.
Учёные знали, что это важно, но не понимали, как именно процесс работает в клетках. Как клетка выбирает, какие участки метилировать?
«Это невероятно важный процесс, который происходит у всех — от рыб до коров и нас самих. Именно так одни клетки становятся кожей, другие — глазами, третьи — мышцами. И всё же нам не хватало понимания самого механизма», — сказал Хэ.
Группа Хэ обнаружила, что клетки не выбирают определённые участки для метилирования, а выбирают, где не метилировать. Они полагают, что механизм кроется в «стыках» матричной РНК.
После того как РНК скопирует ДНК в клетке, она разрезается. Некоторые части мРНК вырезаются, а оставшиеся склеиваются и связываются молекулой, называемой «экзонным соединительным комплексом» (exon junction complex).
Было обнаружено, что эти комплексы влияют на то, может ли определённый участок мРНК быть метилирован. Если кусочки РНК короткие, две громоздкие молекулы на его концах блокируют любое метилирование. Но более длинные фрагменты РНК, с большим расстоянием между комплексами, остаются открытыми и могут быть метилированы.
«Значительное открытие»
Одно из возможных последствий касается искусственных генов. В рамках генной терапии рака и других заболеваний, а также для фундаментальных исследований, учёные часто создают искусственные гены и вводят их в клетки. Например, если опухоль пациента бесконтрольно растёт, можно создать искусственный ген, который прикажет ей остановиться.
Однако до сих пор способ создания таких искусственных генов не включал экзонные соединительные комплексы в РНК. Поскольку эти комплексы играют такую важную роль в нормальной экспрессии генов, их отсутствие может иметь непредвиденные эффекты.
«Когда люди разрабатывают репортёры для экспрессии генов или даже для генной терапии, необходимо учитывать этот дополнительный уровень регуляции при проектировании», — сказал Хэ. «Без этой упаковки [ген] может быть гиперметилирован, а значит, это не точная имитация естественного процесса».
Открытие также является важным шагом в понимании биологии и эволюции. Команда наблюдала свидетельства этого процесса у всех — от рыбок данио до людей, но не у моллюсков или насекомых.
«Возможно, позвоночные развили это как способ настройки стабильности своего генетического материала», — пояснил Хэ.
Например, у человека ткани мозга и сердца имеют очень разное количество экзонных соединительных комплексов. Это означает, что они могут играть роль в том, как клетки дифференцируются в процессе развития эмбриона.
«Это открытие предполагает новый уровень регуляции экспрессии генов и новый путь регуляции стабильности мРНК в целом», — сказал Хэ. «Нам предстоит долгая работа по пониманию всех последствий».