Гены-пары в стволовых клетках проливают новый свет на организацию и регуляцию генов
Исследователи из Института Уайтхеда установили, что транскрипция ДНК — процесс создания матриц матричной РНК (mRNA) для производства белков — также протекает в противоположном направлении вдоль ДНК, создавая соответствующие длинные некодирующие РНК (lncRNA). Более того, mRNA и lncRNAs транскрибируются согласованно по мере дифференцировки стволовых клеток в другие типы клеток. Это неожиданное открытие может переопределить наше понимание организации генов и их регуляции.
«Для меня стало неожиданностью, что гены существуют парами», — говорит член Института Уайтхеда Ричард Янг. «У каждого из 20 000 белковых генов, активных в человеческих стволовых клетках, также транскрибируется расположенный выше по течению ген lncRNA. Так много усилий было потрачено на изучение белковых генов, и все же мы упустили концепцию, что все они существуют в парах mRNA/lncRNA. Если вы активируете ген mRNA, вы активируете и ген lncRNA».
Янг и его лаборатория сообщают о своих выводах на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
До сих пор учёные считали, что транскрипционный аппарат присоединяется к ДНК в определённых точках, называемых промоторами, и движется только в одном направлении, создавая mRNA из белковых генов. Другие РНК, включая lncRNAs, также создаются транскрипцией, но, несмотря на их важную роль в регуляции экспрессии генов, развитии и болезнях, было мало известно о том, как инициируется их транскрипция или где в геноме расположены большинство генов lncRNA.
Изучая эмбриональные стволовые клетки человека и мыши, исследователи обнаружили нечто удивительное: большинство генов lncRNA расположены рядом с генами mRNA, и транскрипция примерно 65% lncRNAs берёт начало в активных промоторах, связанных с этими генами mRNA, и идёт «вверх по течению» в противоположном от промотора направлении.
Когда транскрипционный аппарат присоединяется к промотору, кажется, что он с одинаковой вероятностью может двигаться в одном направлении, транскрибируя mRNA, или в противоположном, транскрибируя соседнюю lncRNA.
Исследователи также заметили, что по мере дифференцировки эмбриональных стволовых клеток пары mRNA/lncRNA регулируются одинаково — транскрипция парных mRNA и lncRNAs усиливается или ослабляется вместе. Это дополнительно подтверждает взаимосвязь между их транскрипцией.
«Я думаю, это настоящий прорыв», — говорит Алла Сигова, соавтор статьи в PNAS. «Это обеспечивает унифицирующий принцип для производства mRNA и lncRNAs и может привести к новым открытиям в области их нарушенной регуляции при заболеваниях. Например, некоторые mRNA усиливаются или подавляются при раке, поэтому их партнёры lncRNA потенциально могут вносить вклад в развитие рака».