Первый в мире рибосомальный синтез циклических пептидов открывает новые пути для дизайна лекарств следующего поколения

Исследовательская группа впервые в мире успешно расширила спектр кольцеобразных структур в белках, используя рибосомы — "фабрики по производству белков" в клетках, которые традиционно создавали только линейные цепи.

Прорыв, опубликованный в журнале Nature Communications, был совершен под руководством профессора Джунгу Ли из Департамента химической инженерии POSTECH (Пхоханский университет науки и технологий).

Рибосомы — это молекулярные машины, присутствующие во всех живых организмах. Они соединяют аминокислоты в белки со скоростью около 20 аминокислот в секунду, что в десятки тысяч раз быстрее обычного химического синтеза в лаборатории.

Однако с зарождения жизни на Земле рибосомы производили только белки с длинной линейной структурой. Такие пептидные цепи относительно хрупки и не очень эффективно связываются с мишенями, такими как вирусы, бактерии или раковые клетки. В отличие от них, кольцеобразные структуры более стабильны, долговечны и обладают более высоким сродством к мишеням, но их химическое получение сложно и трудоемко.

Вдохновившись тем, что многие природные антибиотики, такие как пенициллин, содержат кольцевые структуры, команда POSTECH задалась вопросом: можно ли заставить рибосомы создавать такие кольца самостоятельно?

Вместо модификации самой рибосомы исследователи сконструировали новый набор строительных блоков — 26 специально разработанных аминокислот. Эти аминокислоты естественным образом притягиваются друг к другу внутри рибосомы, формируя кольца в процессе синтеза белка.

Используя систему бесклеточного синтеза белка, команда показала, что рибосомы теперь могут производить не только линейные цепи, но и основные кольцевые структуры, такие как пяти- и шестичленные кольца. Реакции протекали в простых биологических условиях при 37°C и pH 7.5, используя исходные механизмы рибосомы без внешнего вмешательства.

Это не первый прорыв команды профессора Ли. В 2022 году, в сотрудничестве с Северо-Западным университетом и Техасским университетом, они первыми сообщили, что рибосомы можно использовать для создания белков, содержащих шестичленные кольца — явление, никогда ранее не наблюдавшееся за миллиарды лет их эволюции. Новое исследование значительно расширяет возможности, вводя более широкий спектр материалов и демонстрируя, что рибосомы теперь могут формировать как пяти-, так и шестичленные кольца.

Процесс образования колец можно тонко контролировать, изменяя дизайн специальных аминокислот. Это открывает путь к использованию рибосом в качестве катализаторов для новых химических реакций, что прокладывает дорогу для терапевтических средств следующего поколения и передовых биоматериалов.

"Больше всего меня поразило то, насколько реакции внутри рибосомы были похожи на химические процессы, которые мы изучали по учебникам. Если мы поймем, как 4500 компонентов рибосомы работают вместе, чтобы совершить то, что кажется молекулярной магией, это может углубить наше понимание как жизни, так и эволюции", — сказал профессор Ли.