Эндогенные ретровирусы: обнаружена связь с программируемым старением

Взаимодействие вирусов и человека играет важную роль в эволюции. Эндогенные ретровирусы (ERV), относящиеся к ретротранспозонам с длинными концевыми повторами, — это реликт древней ретровирусной инфекции, закрепившийся в геноме в ходе эволюции и составляющий около 8% человеческого генома. В результате эволюционного давления большинство человеческих ERV (HERV) накапливают мутации и делеции. Кроме того, эти древние «враги» строго подавляются механизмами организма, такими как эпигенетическая регуляция.

Клеточное старение — важный признак старения и связанных с ним заболеваний, в ходе которого запрограммированные эпигенетические изменения играют ключевую роль. Могут ли эндогенные ретровирусы, или «враги внутри», избежать контроля организма во время старения? И если да, то проложат ли они путь к гибели клетки или даже всего организма?

В исследовании, опубликованном в Cell 6 января, ученые из Института зоологии и Пекинского института геномики Китайской академии наук показали, что самая молодая подсемейство ERV пробуждается во время старения. Они предложили новую теорию программируемого и заразного старения, вызванного реактивацией ERV.

Они также нашли способы контроля: многомерную стратегию вмешательства для блокировки реактивации и передачи ERV, чтобы замедлить старение.

Используя различные модели старения, включая синдромы прогерии Хатчинсона-Гилфорда и Вернера, репликативно и физиологически стареющие мезенхимальные клетки-предшественники человека и фибробласты человека, а также органы мышей, обезьян и людей из физиологических и патологических моделей старения, в сочетании с множеством технологий, включая полногеномный профилирование РНК и метилирования ДНК, высокоразрешающую одно-молекулярную РНК/ДНК-FISH и высокочувствительную цифровую ПЦР, исследователи обнаружили, что эпигенетическое дерепрессия (например, потеря гетерохроматина) приводит к транскрипционной активации ERV, тем самым увеличивая трансляцию вирусных белков, а также накопление вирусоподобных частиц (RVLPs) в стареющих клетках.

Обратные транскрипты ERV активируют врожденный иммунный путь, опосредованный cGAS-STING, вызывая воспалительные реакции и ускоряя клеточное старение.

Более того, RVLPs, высвобождаемые стареющими клетками, могут эффективно передавать и усиливать сигналы старения между органами, тканями и клетками паракринным или гуморальным путем, что приводит к старению «инфицированных» молодых клеток.

Кроме того, исследователи разработали несколько эффективных стратегий вмешательства для подавления реактивации ERV и устранения вирусных частиц, включая системы редактирования генов на основе CRISPR/dCas9, нацеленные на регуляторные элементы ERV, малые молекулы, нацеленные на обратную транскриптазу, и нейтрализующие антитела, нацеленные на вирусные белки оболочки, и другие технологии.

Каждая из этих стратегий блокирует разные этапы жизненного цикла вируса, такие как транскрипция ERV, обратная транскрипция и вирусная инфекция, чтобы замедлить старение тканей и организма.

Это исследование доказывает, что вызванное старением «воскрешение» эндогенного ретровируса является признаком и движущей силой клеточного, тканевого и организменного старения. Эти результаты дают новое понимание механизмов старения и закладывают основу теории программируемого, передаваемого и управляемого старения. Это открывает пути для создания научного метода оценки старения и разработки клинических стратегий замедления старения и связанных с ним заболеваний.

Таким образом, реактивация ERV может пролить новый свет на «ящик Пандоры» в процессе старения, что открывает новую научную область и, парадоксально, дает новую надежду на профилактику и лечение возрастных заболеваний. В будущем ученым предстоит решить больше загадок, связанных с активацией ERV во время старения, с помощью новых технологий.