Новые данные о механизме репарации ДНК могут привести к созданию более эффективных противораковых препаратов
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе получили новые данные о процессе, который устраняет разрывы в генетическом материале клеток организма. Эти открытия могут привести к разработке методов усиления химиотерапевтических препаратов, уничтожающих раковые клетки путём повреждения их ДНК.
Учёные изучали на клетках дрожжей белковые молекулы, играющие важную роль в гомологичной рекомбинации — одном из способов репарации разрывов двойной спирали ДНК. Этот процесс у дрожжей аналогичен таковому у человека и других организмов.
Ранее было установлено, что белок Srs2 регулирует гомологичную рекомбинацию, противодействуя работе другого белка — Rad51. В статье, опубликованной 10 июля в журнале Molecular Cell, исследовательская группа раскрывает механизм, с помощью которого Srs2 удаляет Rad51 с ДНК, тем самым предотвращая восстановление разорванных цепей.
«Наши результаты могут позволить найти способы усилить действие повреждающих ДНК агентов, используемых в химиотерапии рака», — говорит старший автор Том Элленбергер. — «Многие химиотерапевтические агенты работают, вызывая повреждение ДНК в раковых клетках, что приводит к их гибели. Опухоли могут стать устойчивыми к химиотерапии, используя механизмы репарации ДНК для выживания клеток. Препараты, ингибирующие процесс репарации ДНК, могут помочь повысить эффективность химиотерапевтических агентов».
Srs2 является хеликазой — моторным белком, способным перемещаться вдоль цепи ДНК и удалять с неё другие белки или разделять две цепи двойной спирали.
Задача Rad51 в клетке — способствовать обмену последовательностями между двумя родственными молекулами ДНК, что может быть использовано для репарации разрывов, при которых повреждены обе цепи двойной спирали. Rad51 формирует длинные филаменты на ДНК. Srs2 может удалять их, чтобы предотвратить нежелательный обмен последовательностями ДНК. Без Srs2 клетки теряют способность поддерживать нормальную структуру хромосом, и последовательности ДНК перемешиваются.
Биохимики обнаружили, что Srs2 обладает небольшим «рычагом», который взаимодействует с Rad51 и запускает химическую реакцию внутри белка Rad51, заставляя его отделяться от ДНК.
«Учётые предполагали, что, двигаясь вдоль цепи ДНК, Srs2 просто "сметает" всё на своём пути», — говорит ведущий автор Эдвин Энтони. — «Это не так — мы показали, что Srs2 имеет специализированную структуру, которая позволяет ему специфически взаимодействовать именно с Rad51».
Поскольку теперь учёные точнее знают природу этого взаимодействия между Srs2 и Rad51, они могут сузить поиск препаратов, которые будут блокировать репарацию ДНК с помощью Rad51. Такой препарат мог бы сделать эффективной более низкую дозу ДНК-повреждающего лекарства при лечении рака.
Исследовательская группа сейчас пытается идентифицировать гомолог Srs2 в человеческих клетках и изучить его структуру в комбинации с Rad51. Это позволит использовать более рациональный подход к пониманию того, как клетки справляются с повреждением ДНК и как некоторые опухоли ускользают от противораковой терапии.
«В долгосрочной перспективе моя лаборатория будет искать лекарственно-подобные молекулы, влияющие на это взаимодействие», — говорит Элленбергер. — «Работа Эдвина над Srs2 и Rad51 позволит нам разработать анализ для скрининга агентов, которые усиливают или заменяют вмешательство Srs2 в репарацию ДНК».
Источник: Washington University School of Medicine