Механизмы репарации ДНК предотвращают опасные хромосомные перестройки
Исследователи из Японии выявили механизмы выбора между альтернативными путями репарации ДНК, которые ограничивают образование аномальных и вредных хромосомных комбинаций, предрасполагающих к раку и генетическим заболеваниям.
- Гомологичная рекомбинация — ключевой процесс репарации ДНК для поддержания целостности генома.
- Центромера — специализированный участок ДНК, связывающий сестринские хроматиды. У многих организмов, включая человека и дрожжи Schizosaccharomyces pombe, центромеры содержат повторяющиеся последовательности, что делает их уязвимыми для образования дисфункциональных изохромосом.
Ключевые результаты исследования
- Основной механизм вредных перестроек: Ученые из Университета Осаки показали, что Rad52-зависимый одноцепочечный аннелинг (SSA) — это механизм гомологичного спаривания, который приводит к крупным хромосомным перестройкам (GCRs) в центромерах.
- Подавление опасного пути: В норме в центромерах преобладает Rad51-зависимая рекомбинация — безошибочный путь, подавляющий образование изохромосом. Другие пути рекомбинации, включая SSA, ингибируются.
- Роль репликации ДНК: Ученые обнаружили, что белки репликационной вилки и комплекс защиты вилки предотвращают Rad52-зависимый SSA в центромерах. Специфические мутации в этих белках повышают активность SSA и частоту образования изохромосом.
- Мутация-«спасатель»: Мутация rad52-R45K, нарушающая SSA-активность белка Rad52, снижает образование изохромосом в клетках с мутацией rad51.
Вывод: ДНК-репликационный аппарат играет ключевую роль в выборе пути рекомбинации в центромерах, подавляя опасный Rad52-зависимый SSA и предотвращая GCRs. Это знание определяет Rad52 как перспективную мишень для терапии рака.
Исследование «DNA replication machinery prevents Rad52-dependent single-strand annealing that leads to gross chromosomal rearrangements at centromeres» опубликовано в Communications Biology.