Сложная система репарации ДНК в клетках человека выявляет уязвимости для терапии рака

ДНК клеток человека состоит из последовательности около 3,1 миллиарда строительных блоков. Клетки прилагают огромные усилия для поддержания целостности этого обширного хранилища информации, постоянно распутывая узлы в цепи ДНК и создавая новые химические связи при её разрыве.

Механизмы репарации не только защищают от внешних угроз, но и играют решающую роль в ежедневной борьбе клеток за выживание.

Богатство новых взаимодействий

Учёным давно известно, что более 500 генов (из примерно 20 000 человеческих генов, кодирующих белки) имеют решающее значение для репарации ДНК. Команда под руководством профессора ETH Zurich Якоба Корна, всесторонне проанализировав взаимодействия этих генов, получила важные новые сведения о том, как клетки поддерживают целостность своего генома.

Исследователи обнаружили множество новых взаимодействий и определили потенциальные новые мишени для терапии рака, о чём сообщили в журнале Nature.

Систематический подход

Учёные модифицировали культивируемые человеческие клетки, чтобы одновременно отключать два гена репарации. «Мы использовали системный подход и рассмотрели все возможные комбинации», — говорит Корн. Это было непросто, так как исследователи изучили почти 150 000 различных комбинаций инактиваций.

«Клетки человека любят избыточность», — отмечает Корн. Инактивация одного гена обычно недостаточна для заметного эффекта, так как его функцию часто компенсирует другой ген. Только когда резервный ген также отключён, клетки теряют способность восстанавливать генетический материал. В конечном итоге повреждения накапливаются до критического уровня.

Это произошло примерно для 5000 пар инактивированных генов. В работе подробно описаны молекулярные взаимодействия, утраченные для двух конкретных пар генов, и выявлены ранее неизвестные связи, которые, по-видимому, необходимы для выживания клетки.

Новые возможности для терапии рака

Работа предоставляет новые возможности для терапии рака. Раковые клетки имеют больше мутаций, чем нормальные, и некоторые из 500+ генов репарации в них уже отключены.

«Наше исследование определило, какие дополнительные гены необходимо инактивировать, чтобы предотвратить рост раковых клеток», — говорит Джон Филден, ведущий автор исследования.

В статье перечислен ряд ранее неизвестных связей между распространёнными раковыми мутациями и молекулярными мишенями, которые можно блокировать с помощью лекарств. «Эти вновь обнаруженные потенциальные уязвимости раковых клеток теперь необходимо протестировать. Мы показали пути через тёмный лес», — говорит Корн.

Открытый доступ к данным

Корн и его команда создали новую веб-платформу, где их результаты находятся в открытом доступе. «Мы надеемся, что другие исследователи будут активно использовать платформу», — добавляет он. Это поможет как можно быстрее реализовать потенциал новых знаний о генетических взаимодействиях.