Расшифровка регуляторного кода: новый подход к предсказанию экспрессии генов

Эмбриональное развитие подобно организованному строительству, где ДНК эмбриона служит чертежом. Клетки выполняют разные функции, экспрессируя (включая) различные комбинации генов. Эти паттерны экспрессии контролируются транскрипционными факторами — молекулами, которые связываются с участками ДНК, называемыми цис-регуляторными модулями (CRMs), и включают или выключают соответствующие гены.

Ученые из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Гейдельберге (Германия) впервые смогли точно предсказать, когда и где будут активны разные CRMs. Исследование, опубликованное в журнале Nature, — это шаг к прогнозированию экспрессии всех генов организма и показывает, что генетическая регуляция, критичная для правильного эмбрионального развития, более гибкая, чем считалось ранее.

Благодаря междисциплинарному сотрудничеству биолога Роберта П. Зинцена, специалиста по информатике Шарля Жирардо и статистика Жюльена Ганьёра, был применен новый интегрированный подход. Они объединили экспериментальные данные о связывании транскрипционных факторов с CRMs с вычислительными методами для прогнозирования активности CRMs.

«Переход от глобальных данных о связывании к активности CRMs был большой проблемой в этой области — и мы начали ее преодолевать», — говорит руководитель исследования Айлин Фарлонг.

Ученые систематически определили и зафиксировали профили связывания (комбинации транскрипционных факторов, связывающихся в разное время и в разных местах) для примерно 8000 CRMs, участвующих в регуляции развития мышц у плодовой мушки Drosophila. На основе известной активности части этих CRMs их разделили на классы по типу мышц и стадиям развития, в которых они активны.

Затем ученые обучили компьютер распутывать профили связывания для каждой группы и искать среди 8000 CRMs те, чьи профили соответствуют этим шаблонам. Такие CRMs предсказывались как имеющие сходные паттерны активности, то есть участвующие в регуляции развития одного типа мышц.

Экспериментальная проверка предсказаний дала не только точные, но и неожиданные результаты. Оказалось, что регуляторный код (где один профиль связывания ведет к одному паттерну активности) не так прямолинеен. CRMs с разными профилями связывания могут иметь схожие паттерны активности. Эта пластичность была неожиданной, но имеет смысл с эволюционной точки зрения. Тот факт, что разные комбинации транскрипционных факторов могут регулировать один и тот же процесс развития, означает, что даже если некоторые факторы или CRMs изменятся или будут утеряны в ходе эволюции, организм все равно сможет развить, например, мышечную ткань кишечника.

«Для меня самое захватывающее в этом исследовании — демонстрация возможности предсказывать, когда и где экспрессируются гены. Это решающий первый шаг к пониманию того, как регуляторные сети управляют развитием», — заключает Фарлонг.

Источник: Zinzen, R.P., Girardot, C., Gagneur, J., Braun, M. & Furlong, E.E.M. Combinatorial binding predicts spatio-temporal cis-regulatory activity. Nature, 5 November 2009.