Новое понимание регуляции генов через разделение фаз
Регуляция экспрессии генов — их включение/выключение, усиление или ослабление — критически важна для определения клеточной идентичности и координации клеточной активности. Традиционная модель представляла ядро клетки как пространство, где молекулы, участвующие в транскрипции ДНК, случайно сталкиваются с нужными последовательностями ДНК.
Однако эта парадигма пересматривается. Исследования показали, что клетки компартментализуют процессы в безмембранные структуры, чтобы собрать нужные молекулы вместе и скоординировать их взаимодействия. Ранее в этом году работа лаборатории Ричарда Янга (Whitehead Institute) и других подтвердила, что такая компартментализация — ключевой, ранее не наблюдавшийся аспект регуляции генов.
Новое исследование лаборатории Янга, опубликованное 15 ноября в журнале Cell, раскрывает роль активационного домена транскрипционных факторов. Одна часть фактора (DNA binding domain) связывается с ДНК, а другая (activation domain) захватывает молекулы, влияющие на экспрессию гена.
Работа показывает, что активационные домены выполняют свою функцию, образуя жидкие капли (liquid droplets) рядом с регулируемыми генами, взаимодействуя с другими белками транскрипции. Процесс формирования таких отдельных жидких компартментов в клеточной среде называется фазовым разделением (phase separation).
Это новое понимание имеет огромное значение для медицины и разработки лекарств, поскольку ошибки регуляции генов — ключевой компонент многих заболеваний, включая рак. Новая модель может объяснить, как болезни используют регуляторные механизмы, и как терапевтические вмешательства могут исправить эту дисрегуляцию. Транскрипционные факторы традиционно сложно targeted терапевтически, и неполное понимание их структуры и функции могло быть одной из причин.
"Транскрипционная регуляция важна для каждой функции человека, от дифференцировки клеток до развития и поддержания клетки. Несмотря на это, структура и функция активационного домена транскрипционных факторов были плохо изучены", — говорит Анн Бойя, соавтор и постдок в лаборатории Янга.
Большинство белков имеют определённую трёхмерную структуру и связываются по принципу «ключ-замок». Однако активационные домены содержат внутренне неупорядоченные области (intrinsically disordered regions), которые ведут себя как спагетти, принимая гибкие формы. Этот «беспорядок» позволяет молекулам связываться во многих точках, создавая динамическую сеть связей, что, по-видимому, и вызывает разделение фаз.
"Я десятилетиями преподавал регуляторную биологию, используя модель «ключа и замка». Она элегантна и наглядна, но не рассказывает всей истории. Разделение фаз было недостающим элементом", — говорит Янг, также профессор биологии MIT.
В экспериментах с различными транскрипционными факторами (OCT4, важный для эмбриональных стволовых клеток; рецептор эстрогена ER, играющий роль в раке молочной железы; GCN4 у дрожжей) Анн Бойя и Исаак Клейн обнаружили, что факторы взаимодействуют с Mediator (молекулой, помогающей активировать гены), подвергаются фазовому разделению в капли, и этот процесс связан с активацией генов.
"Мы обнаружили связь между активацией генов и разделением фаз в широком спектре контекстов", — говорит Клейн, что предполагает общий механизм транскрипционной регуляции.
Открытие имеет значение для многих болезней. Например, гены рака могут использовать фазовое разделение для усиления своей экспрессии. Новые терапевтические подходы могут быть направлены на растворение этих капель, а скрининг лекарств может учитывать поведение молекул внутри и вне капель. Эта новая модель не только меняет понимание регуляции транскрипции, но и открывает новые пути для разработки лекарств.