Сигнальный фактор ищет ген
Во время эмбрионального развития стволовые клетки начинают приобретать специфическую идентичность, становясь разными типами клеток, чтобы сформировать органы и системы. Клетки полагаются на два основных класса регуляторов:
- Мастер-факторы транскрипции — поддерживают доступность ключевых генов.
- Сигнальные факторы — передают информацию из внешней среды в ядро.
Загадка заключалась в том, как одинаковые сигнальные факторы в разных типах клеток могут запускать совершенно разные программы активности генов.
Исследование лаборатории Ричарда Янга, опубликованное 25 сентября в Molecular Cell, показывает, что ключевую роль играет механизм фазового разделения.
Ранее было известно, что сигнальные факторы концентрируются на супер-энхансерах — кластерах ДНК, усиливающих транскрипцию генов идентичности клетки. Однако механизм их рекрутирования был неясен.
Гипотеза учёных: сигнальные факторы присоединяются к транскрипционным конденсатам — каплям, которые формируются на супер-энхансерах путём фазового разделения, концентрируя транскрипционный аппарат.
Исследование показало:
- Сигнальные факторы в ключевых путях развития млекопитающих (WNT, TGF-β, JAK/STAT) содержат внутренне неупорядоченные области (IDR).
- Эти IDR позволяют факторам формировать и присоединяться к конденсатам.
- В клетках мыши факторы присоединяются к конденсатам на супер-энхансерах при активации их путей.
Фокус на бета-катенине (путь Wnt):
- Белок имеет IDR на обоих концах и структурированный центральный домен (Armadillo repeat domain) для связывания с факторами транскрипции TCF/LEF.
- Бета-катенин концентрировался на супер-энхансерах даже без возможности связываться со своими обычными партнёрами (TCF/LEF).
- Усечённые версии белка (только с IDR или только со структурированным доменом) могли концентрироваться, но были менее эффективны, чем целая молекула.
«Это исследование предполагает, что факторы используют как свои структурированные ДНК-связывающие домены, так и неструктурированные области, чтобы найти правильные места для связывания в геноме», — говорит первый автор Алисия Замудио.
Преимущество механизма: использование IDR и конденсатов может ускорить поиск нужных генов в ядре, что критически важно для быстрого клеточного ответа.
Перспективы: Транскрипционные конденсаты — новая мишень для терапии, так как сигнальные пути и супер-энхансеры часто используются онкогенами при раке.
«Мы обнаруживаем, что упускаемые из виду, менее очевидно функциональные области этих молекул очень важны», — заключает Ричард Янг.