Транскрипционные факторы — не простой "вкл/выкл" переключатель: открыто сложное динамическое связывание

Ученые из Университета Северной Каролины (UNC) опровергли классическое представление о том, что транскрипционные факторы — белки, контролирующие включение и выключение генов, — работают как простой переключатель, находясь либо в состоянии "вкл" (связаны с ДНК), либо "выкл" (не связаны).

Исследование, опубликованное 12 апреля 2012 года в журнале Nature, показало, что процесс связывания этих белков с ДНК является динамичным и сложным.

Новый взгляд на регуляцию генов

Работая на дрожжах, команда под руководством Джейсона Либа, PhD, обнаружила, что помимо стабильного связанного или несвязанного состояния существует промежуточный процесс, который они назвали "бегущей дорожкой" (treadmilling). В этом состоянии транскрипционный фактор связывается с ДНК, но не запускает процесс транскрипции гена.

Ученые предполагают существование молекулярного "сцепления" (clutch), которое переводит систему из состояния "бегущей дорожки" в стабильное связанное состояние, тем самым запуская транскрипцию и включая ген.

"Это новый способ взглянуть на то, как контролируются гены... Впервые мы можем показать молекулярный эквивалент отчета о дорожном движении в реальном времени", — объясняет Джейсон Либ, старший автор исследования, профессор биологии и член UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Метод и ключевое открытие

Команда разработала новый метод измерения времени, которое белок проводит, связанным с различными участками ДНК (residence time). Они создали контролируемую конкуренцию между двумя копиями одного транскрипционного фактора с разными молекулярными метками.

Оказалось, что время связывания (residence time) является гораздо более точным индикатором того, будет ли ген включен или выключен, чем предыдущие методы измерения самого факта связывания. Белки, находящиеся в стабильном связанном состоянии, коррелировали с высоким уровнем транскрипции гена.

Значение для науки и медицины

Открытие представляет собой новый шаг в процессе регуляции генов, что открывает возможности для новых механизмов контроля.

"Мы думаем, что если мы сможем регулировать переход между состоянием "бегущей дорожки" и стабильным связыванием, мы сможем регулировать результат с точки зрения экспрессии генов. В конечном итоге, этот тип регуляции может быть важен для генетической медицины — как новый способ регулировать "переключатели", которые включают или выключают экспрессию генов, связанных с болезнью", — говорит Либ.

Исследование, частично поддержанное Национальным институтом общих медицинских наук NIH, может дать новое понимание того, как клетки реагируют на сигналы развития и адаптируются к изменяющимся условиям окружающей среды.