Акт саботажа определяет развитие эмбрионов млекопитающих
Альтернативный сплайсинг — это фундаментальный биологический процесс, позволяющий клеткам создавать множество различных типов мРНК и белков из ограниченного числа генов. Для многих животных, включая человека, это важнейшая особенность, необходимая для развития сложных клеток, таких как мышцы или нейроны.
Его фундаментальная важность означает, что альтернативный сплайсинг — очень жёстко регулируемый процесс. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Science Advances, обнаружило, что регуляция альтернативного сплайсинга, которая редко нарушается в здоровых клетках, выходит из-под контроля в неожиданном месте — клетках новообразованного эмбриона.
Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне сделали это открытие после создания атласа событий сплайсинга во время раннего развития коров, людей и мышей.
Они обнаружили, что когда человеческие эмбрионы представляют собой шарики всего из 8 клеток, они экспрессируют огромное разнообразие альтернативных мРНК, настолько, что разнообразие сплайсинга было самым высоким из когда-либо зарегистрированных для любой изученной клетки или ткани. Когда эмбрионы перешли на следующую стадию развития, их сплайсинговая активность вернулась к норме.
По мнению авторов исследования, это свидетельствует о том, что регуляция альтернативного сплайсинга временно рушится на решающей стадии развития, известной как зиготическая активация генома. Это момент, когда ранний эмбрион переходит от использования материнских ресурсов (таких как белки и РНК) к созданию собственных.
Важно, что исследователи полагают, что это вновь открытое явление происходит потому, что оно запрограммировано в развитии — это целенаправленный акт саботажа. «Мы думаем, что это происходит потому, что в нашем геноме есть инструкции, которые говорят нескольким генам не выполнять свою работу на этой стадии развития. Клетки эмбриона намеренно портят свой сплайсинг, и делают это по функциональной причине», — говорит профессор ICREA Мануэль Иримия, старший автор исследования.
Важная подсказка, почему регуляция сплайсинга терпит неудачу в этот решающий момент, кроется в функции поражённых белков. Исследователи обнаружили, что сбой сплайсинга разрушал белки, ответственные за реакцию на повреждение ДНК.
«Мы увидели, что реакция на повреждение ДНК на этой стадии развития была низкой. Хотя сбой сплайсинга — не единственный фактор, влияющий на этот защитный механизм, он частично ответственен за разрушение задействованных белков. Мы не знаем, почему это происходит, но, возможно, это связано с тем, что сама транскрипция несёт риск повреждения ДНК. Поскольку эмбрионы активируют свой геном впервые и начинают транскрибировать, могут быть компромиссы, чтобы избежать сбоя в развитии», — говорит доктор Барбара Пернауте, постдокторант CRG и соавтор исследования.
По словам доктора Пернауте, эти результаты улучшают наше понимание того, как эмбрионы развиваются на этих ранних стадиях, и могут открыть двери для улучшений в технологиях вспомогательной репродукции.
Результаты также могут быть полезны для продвижения исследований по созданию тотипотентных клеток из стволовых клеток — долгосрочной цели регенеративной медицины. Поскольку эти ранние эмбриональные клетки являются истинно тотипотентными, знание механизма может привести к прогрессу в обратном инжиниринге стволовых клеток для индукции тотипотентности.
«Недавние исследования, проведённые другими группами по всему миру, показали, что искусственная индукция механизма, который мы обнаружили в нашем исследовании, превращает стволовые клетки в тотипотентные. Мы считаем, что эти запрограммированные сбои сплайсинга также происходят в других физиологических контекстах. Мы только начинаем понимать, насколько важен этот механизм для биологических процессов», — заключает доктор Иримия.