Альтернативный сплайсинг может регулировать уровень экспрессии генов
Альтернативный сплайсинг — это процесс, при котором различные сегменты генов удаляются, а оставшиеся части соединяются в ходе транскрипции в матричную РНК (mRNA). Это увеличивает разнообразие белков, которые могут быть созданы из генов, и, как считается, повышает биологическую сложность.
Новое исследование Чикагского университета, опубликованное в Nature Genetics, предполагает, что основное влияние альтернативного сплайсинга может заключаться не в создании новых изоформ белков, а в регуляции уровня экспрессии генов.
Ключевые открытия:
- Анализ геномных данных показал, что клетки производят в три раза больше «непродуктивных» транскриптов (молекул РНК с ошибками или неожиданной конфигурацией), чем можно было бы ожидать, анализируя только стабильную, готовую РНК.
- Эти непродуктивные транскрипты быстро уничтожаются клеточным процессом нонсенс-опосредованного распада (NMD).
- В среднем около 15% начатых транскриптов почти сразу деградируют с помощью NMD. Для генов с низким уровнем экспрессии этот показатель достигает 50%.
Зачем это нужно клетке?
Ведущий автор исследования Ян Ли, доктор философии, предполагает, что NMD настолько эффективен, что клетка может позволить себе делать ошибки без ущерба, и нет эволюционного давления, чтобы делать их меньше. Однако столь распространённое явление должно иметь и цель.
Исследование полногеномных ассоциаций (GWAS) показало, что генетические варианты, которые увеличивают непродуктивный сплайсинг, часто снижают уровень экспрессии генов. Это указывает на то, что клетки могут целенаправленно отбирать транскрипты, обречённые на NMD, чтобы снизить уровень экспрессии, фактически «заглушая» гены.
Медицинское значение
Многие генетические варианты, связанные со сложными заболеваниями, также ассоциированы с повышенным непродуктивным сплайсингом и сниженной экспрессией генов. Понимание этого механизма открывает новые терапевтические возможности:
- Лекарства могут быть разработаны для уменьшения непродуктивного сплайсинга и, как следствие, повышения экспрессии генов (подход, уже используемый в одобренном препарате от спинальной мышечной атрофии).
- Другой подход — усиление процесса NMD для снижения экспрессии, например, в случае гиперактивных генов рака.
«Раньше считалось, что альтернативный сплайсинг — это в основном способ сделать организм более сложным за счёт создания разных версий белков. Теперь мы показываем, что, возможно, это не его самая важная функция. Это может быть просто способ контроля экспрессии генов», — заключает Ян Ли.