Атомная карта рецепторного белка открывает потенциальные мишени для лекарств от диабета и ожирения

Ученые раскрыли новые детали о важных рецепторных белках — перспективных мишенях для создания новых препаратов от метаболических заболеваний, от диабета до ожирения и воспалительных расстройств.

Открытие, опубликованное в Nature и выполненное под руководством Университета Глазго, Университета Квинс в Белфасте и Университета Питтсбурга, описывает «атомные структуры» важного рецепторного белка в комплексе с тремя разными активаторами, каждый из которых взаимодействует и производит эффект уникальным образом.

Исследователи считают, что новая детальная информация об этих белковых комплексах может значительно помочь в открытии новых методов лечения.

Объединив методы структурной биологии, вычислительной химии, фармакологии и клеточной сигнализации, ученые изучили рецептор, который обычно активируется короткоцепочечными жирными кислотами. Эти кислоты производятся ферментацией пищевых волокон «хорошими» кишечными бактериями и способствуют положительным эффектам для здоровья — от кишечника до мозга.

Этот рецептор — FFA2 — является основным рецептором для короткоцепочечных жирных кислот в организме. Поскольку он присутствует во многих иммунных клетках, поджелудочной железе, адипоцитах и клетках, вырабатывающих гормоны, контролирующие уровень инсулина и чувство сытости, он представляет собой перспективную лекарственную мишень для метаболических расстройств, включая диабет и ожирение.

Исследователи использовали три различных химических класса синтетических лигандов, идентифицированных фармацевтической промышленностью, для активации этого рецептора и обнаружили, что каждый из них воздействует на FFA2 в разных местах.

Работа позволила ученым продемонстрировать, что каждый из этих лигандов заставляет короткоцепочечные жирные кислоты работать более эффективно, но разными способами. Это открывает возможность настройки этой селективности для улучшения функции поджелудочной железы и роли иммунных клеток (лейкоцитов) или контроля накопления жира в жировой ткани.

Профессор Грэм Миллиган, заведующий кафедрой биохимии им. Гардинера в Школе молекулярных биологических наук Университета Глазго, сказал: «Мы в восторге от наших открытий и считаем, что эту работу можно распространить на аналогичные рецепторные белки, которые в настоящее время являются молекулярными мишенями для 35% клинически используемых лекарств. Эти принципы могут иметь огромный охват и возможности в мире открытия лекарств».

Доктор Ирина Тихонова из Школы фармации Университета Квинс в Белфасте отметила: «Наше молекулярно-динамическое моделирование с использованием суперкомпьютера Kelvin-2 в Квинс показало, как каждое соединение уникальным образом меняет форму рецептора, объясняя их различные сигнальные профили. Этот вычислительный подход был необходим для связи статических структур с динамическими биологическими функциями».