Ученые перевернули представление о действии ключевых гормонов в клетках

Исследователи из Медицинской школы Университета Вирджинии опровергли общепринятые взгляды на работу жизненно важных гормональных рецепторов внутри клеток. Это открытие может ускорить разработку лекарств от диабета и связанных метаболических расстройств, рака и других заболеваний.

Ученые описали совершенно новую парадигму активации рецепторов Type II, находящихся в ядрах наших клеток. Эти рецепторы играют важную роль в использовании организмом холестерина и глюкозы, среди других критических процессов.

"Ядерные рецепторы — единственный класс ДНК-связывающих белков, на которые можно воздействовать лекарствами. Разработка препаратов была сосредоточена исключительно на создании искусственных гормонов, которые заменяли бы естественные и активировали рецептор, потому что все считали, что связывание рецептора с ДНК постоянно. К всеобщему удивлению, мы обнаружили, что ДНК должна открыться, чтобы рецептор мог связаться. Для разных искусственных гормонов становятся доступными разные участки ДНК, одни из которых приводят к полезным, а другие — к вредным эффектам.

Если мы сможем нацеливаться на участки ДНК, ведущие к благоприятным эффектам, и избегать доступа к сайтам, вызывающим неблагоприятные, эффективность лекарств будет значительно повышена", — говорит старший исследователь Ирина М. Бочкис.

Понимание действия гормонов

Ученые полагали, что два важных рецептора, FXR и LXRα, постоянно связаны с ДНК внутри ядер клеток. Однако команда Бочкис выяснила, что это не так. Для активации гормональных рецепторов требуется сложный каскад событий.

Ключевой игрок в этом процессе — белок Foxa2. Наша ДНК "заперта" в хромосомах в форме хроматина; Foxa2 поворачивает ключ в этом замке. Это вызывает временное открытие хроматина. Как только это происходит, может произойти связывание гормона.

Foxa2 также играет другие важные роли. После открытия хроматина он обеспечивает активацию нужного рецептора и подавляет конкурирующий рецептор. Вычислительный анализ исследователя Нихала Редди, студента бакалавриата, был crucial для доказательства этого.

Основываясь на своих выводах, исследователи назвали Foxa2 "привратником" в процессе связывания гормонов. И он может действовать как привратник и для других рецепторов Type II в ядре.

"Нам не верили, потому что у людей была другая модель, на которую они полагались так долго. Наши первоначальные выводы описывали только LXRα. Мы решили включить FXR, чтобы показать, что Foxa2 открывает ДНК для нескольких рецепторов по общему механизму. Это потребовало удвоения количества многочисленных геномных экспериментов, которые мне потребовалось время завершить. Но оно того стоило", — сказал соавтор исследования Сяолун Вэй.

Еще одно удивительное открытие: ранее считалось, что связывание лиганда (или искусственного гормона) приводит только к активации генов рецептором. Новое исследование показывает, что связывание лиганда заставляет Foxa2 и ядерный рецептор взаимодействовать; это приводит к открытию ДНК белком Foxa2 и последующему связыванию рецептора и активации генов. Без лиганда Foxa2 и ядерный рецептор не взаимодействуют.

"Теперь, когда я преподаю эндокринологию, я наконец могу показать правильную модель активации рецептора, вместо того чтобы говорить, что учебник не поспевает за исследованиями. Наши выводы изменят подход людей к дизайну лекарств и, надеюсь, приведут к созданию препаратов без вредных побочных эффектов", — говорит Бочкис.