Ученые раскрыли активную структуру популярной мишени для лекарств от давления

Исследователи определили активную структуру рецептора ангиотензина II типа 1 — мишени широко назначаемых препаратов для регуляции кровяного давления и функции почек. Исследование опубликовано 10 января в Cell.

Когда гормон ангиотензин связывается с этим рецептором, он сужает кровеносные сосуды, повышая давление, и стимулирует надпочечники задерживать соль в почках. Около 5% взрослых в США принимают блокаторы этого рецептора.

Несмотря на важную роль рецептора, вопрос о том, как он активируется, долгое время оставался открытым из-за технологических ограничений.

Прорыв благодаря новой технологии

Рецептор, как и многие мембранные белки, меняет форму в зависимости от состояния. Для его изучения в конкретной конформации нужны антитела, которые его стабилизируют.

Группа Роберта Лефковица безуспешно пыталась получить такие антитела, иммунизируя лам, в течение шести лет.

Ключом стал инструмент, разработанный лабораторией Эндрю Круза в 2018 году: библиотека из 500 миллионов искусственных нанотел (малых антител), созданных с использованием дрожжей. Одно из нанотел стабилизировало рецептор в нужном состоянии.

Значение открытия

• Полученная кристаллическая структура показала, как рецептор связывается с ангиотензином и как изменения во внеклеточной части запускают изменения внутри клетки.
• "Многие конформационные изменения были уникальными по сравнению с теми, что мы видели раньше", — отметил Эндрю Круз.
• Исследование дает основу для интерпретации накопленных данных о функции рецептора и может помочь в разработке препаратов, которые избирательно активируют, а не блокируют рецептор (явление biased agonism).