Наноразмерные носители лекарств на основе реактивных полипепт(о)идов
Наноразмерные системы-носители применяются в медицине для улучшения фармакологических свойств биоактивных агентов. Для многих терапевтических подходов важно, чтобы система-носитель могла стабильно удерживать груз в кровотоке, не вызывая агрегации, при этом высвобождение груза в идеале должно происходить только после успешного попадания в клетку. До сих пор этим требованиям соответствовали лишь химические подходы с наночастицами, которые сложно охарактеризовать, что сильно затрудняет их клиническое применение.
Химики из Майнца и их коллеги показали, что реактивные полипепт(о)иды являются идеальными строительными блоками для простого и точного контроля морфологии и функции систем-носителей. Полипепт(о)иды (сополимеры поли-блок-полипептида) стали перспективными гибридными материалами для таких систем, поскольку сочетают устойчивость к белкам и высокую растворимость в воде полисаркозина со стимул-чувствительностью, внутренней многофункциональностью и способностью к формированию вторичной структуры у полипептидов.
В совместной работе исследователи впервые продемонстрировали, что образование β-слоёв синтетическим полипептидным сегментом можно использовать для целенаправленного изменения морфологии полимерных мицелл (Klinker K et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56 (32), 9608-9613 & Angew. Chem. 2017, 129 (32), 9737–9742). Это позволяет синтезировать из одного и того же блок-сополимера как сферические, так и червеобразные мицеллы. Используя реактивные группы в полипептидном сегменте блок-сополимера, мицеллы можно сшивать в ядре с помощью дитиолов, образуя биообратимые дисульфидные связи. Из-за разницы в редокс-потенциале дисульфиды считаются стабильными внеклеточно, но быстро восстанавливаются до свободных дитиолов внутриклеточно, что приводит к распаду системы-носителя и высвобождению груза.
«Таким образом, из одного блок-сополимера и очень селективного этапа пост-полимеризации становится легко доступно множество наноносителей с различными функциями. Этот модульный подход к созданию наночастиц с разной функцией и морфологией позволяет решать важные вопросы с хорошей сравнимостью, например, влияние размера и формы на время циркуляции in vivo, биораспределение, накопление в опухоли, захват клетками и терапевтический ответ, поскольку используется один и тот же исходный материал», — говорит Маттиас Барц.
Первые эксперименты in vivo уже показали, что эти стабилизированные в ядре мицеллярные наноносители демонстрируют стабильное поведение в кровотоке, что указывает на отсутствие взаимодействий с компонентами сыворотки или кровеносными сосудами. Только при условии отсутствия неспецифических взаимодействий в сложной биологической среде становится возможным клеточный захват в желаемых специфических популяциях клеток. Терапевтический потенциал описанной платформы наночастиц будет далее исследован в рамках SFB 1066 в контексте иммунотерапии злокачественной меланомы.