Молекулярный переключатель помогает раковым клеткам выживать в суровых условиях

Клетки регулярно сталкиваются со стрессовыми условиями среды, которые могут их повредить или уничтожить. Чтобы выжить, они быстро корректируют экспрессию генов. Это особенно верно для раковых клеток, которым приходится существовать в неблагоприятном микроокружении. Тем не менее они могут процветать, включая гены, которые помогают им развиваться в более крупные опухоли или распространяться по организму.

Исследователи из Рокфеллеровского университета предположили, что ключ к пониманию этого механизма лежит в том, как аппарат транскрипции генов чувствует стрессовую среду и меняет свою работу.

Они обнаружили молекулярный переключатель в клетках рака молочной железы, который перепрограммирует генетическую производственную линию на рост опухоли и устойчивость к стрессу.

Это открытие, опубликованное в Nature Chemical Biology, представляет потенциальную новую мишень для терапии рака.

Механизм переключения

РНК-полимераза II (Pol II) — это аппарат, транскрибирующий белок-кодирующие гены у эукариот. Для инициации транскрипции Pol II часто взаимодействует с комплексом Медиатор, состоящим из 30 субъединиц. Ключевой субъединицей этого комплекса является MED1, которая необходима для транскрипции Pol II в разных типах клеток, включая эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы (ER+ BC).

Исследователи обнаружили, что MED1 подвергается ацетилированию — биохимической модификации, которая может изменять функцию белка и играет роль в развитии опухоли, метастазировании и лекарственной устойчивости.

В условиях стресса (гипоксия, окислительный стресс, тепловой стресс) белок SIRT1 удаляет ацетильные группы с MED1. Эта «деацетиляция» позволяет MED1 более эффективно взаимодействовать с Pol II, что приводит к повышенной активации защитных генов.

Экспериментальное подтверждение

Учёные создали мутантную форму MED1, лишённую шести специфических сайтов ацетилирования, что сделало её неспособной к ацетилированию. Затем они ввели этот мутантный белок в клетки ER+ рака молочной железы, в которых эндогенный MED1 был удалён с помощью CRISPR.

Они обнаружили, что независимо от того, как происходила деацетиляция MED1 (либо через стрессовые условия, либо путём удаления её способности ацетилироваться), раковые клетки с деацетилированным MED1 образовывали быстрее растущие и более устойчивые к стрессу опухоли.

Значение открытия

• Механизм: Ацетилирование и деацетилирование MED1 действуют как регуляторный переключатель, помогающий раковым клеткам перепрограммировать транскрипцию в ответ на стресс, поддерживая выживание и рост.
• Терапевтический потенциал: Нацеливание на этот путь может нарушить ключевой механизм выживания, от которого зависят некоторые виды рака, особенно ER+ рак молочной железы.
• Более широкая картина: Этот регуляторный путь MED1, по-видимому, является частью более широкой парадигмы, в которой ацетилирование регулирует факторы транскрипции.