Учёные выяснили, как раковые клетки «захватывают» механизм для своего роста

Исследователи из Онкологического центра Моффитт и Университета Южной Флориды обнаружили механизм, объясняющий, как некоторые раковые клетки «захватывают» биологический процесс для потенциальной активации роста клеток и экспрессии генов, способствующих выживанию рака.

Их исследование опубликовано в недавнем выпуске журнала Nature Structural & Molecular Biology.

Механизм, связанный с гистонами

Новый механизм связан с гистонами (высокощелочными белками, упаковывающими и упорядочивающими ДНК), в частности с гистоном H2B — одним из пяти основных гистоновых белков, входящих в структуру хроматина (комплекса ДНК и белков, составляющего содержимое ядра эукариотической клетки).

«Эукариотические клетки выработали несколько механизмов для поддержания уровня гистонов на должном уровне», — пояснил ведущий автор исследования Нупам П. Махаджан, доктор философии. Один из наиболее изученных механизмов в клетках высших эукариот — отключение транскрипции или синтеза гистонов после завершения синтеза ДНК. Однако то, как клетки прекращают синтез гистонов, до конца не ясно.

Регуляция через модификацию гистона

Исследовательская группа обнаружила, что сам модифицированный гистон регулирует синтез гистонов. Речь идёт о фосфорилировании гистона H2B по тирозину37 (процесс добавления фосфатной группы к белковой молекуле). Эта модификация критически важна для подавления синтеза мРНК основных гистонов.

Дополнительные эксперименты на клетках млекопитающих и дрожжей подтвердили, что обнаруженный механизм широко распространён и эволюционно консервативен.

Роль киназы WEE1 в раковых клетках

Значимость этого процесса для раковых клеток стала очевидна, когда учёные идентифицировали тирозинкиназу WEE1 как ключевого регулятора процесса. Тирозинкиназы — это ферменты, которые могут переносить фосфатную группу и работать как «включатели/выключатели» многих клеточных функций, регулируя критически важные процессы: рост, пролиферацию и дифференцировку клеток.

«Мы определили, что WEE1 — это тирозинкиназа, которая фосфорилирует H2B как в клетках млекопитающих, так и в дрожжевых», — объяснил Махаджан.

Уровни белка WEE1 в клетках жёстко регулируются. Учёные обнаружили, что WEE1 также является новым модификатором гистона H2B: его ингибирование или «нокаут» приводили к потере фосфорилирования H2B по Tyr и увеличению транскрипции множества генов основных гистонов.

Последствия для рака

Данные исследования раскрывают ранее неизвестный механизм, посредством которого фосфорилирование по Tyr-37 подавляет транскрипционную активность генов гистонов. «Выключение» гистонов снижает уровень их транскриптов и устраняет перепроизводство основных гистонов.

Раковые клетки получают преимущество (неконтролируемый рост и пролиферацию), имея более низкие уровни гистоновых белков. Это приводит к меньшей компактизации хроматина и экспрессии генов, которые в нормальных клетках оставались бы «под контролем».

«Повышенная экспрессия белка WEE1, показанная, например, при глиобластомах и тройном негативном раке молочной железы, указывает на то, что раковые клетки "захватили" этот механизм, чтобы снизить уровень гистонов и, таким образом, активировать рост и выживание раковых клеток», — заключили исследователи.