Гистон H1 регулирует активность генов на протяжении всего клеточного цикла

Белок, который помогает упаковывать ДНК в ядро клетки, играет важную роль в регуляции генной активности. Исследователи обнаружили, что белок гистон H1 также участвует в образовании рибосом — клеточных "сборочных линий", на которых производятся все белки.

Исследование было опубликовано 3 мая в Journal of Cell Biology.

Генетический материал человеческой клетки настолько велик, что должен быть уплотнён в туго скрученные структуры, напоминающие бусы на нитке. ДНК наматывается на четыре основных гистоновых белка, образуя одну "бусину", в то время как гистоны H1 (или "линкерные") фиксируют ДНК в месте её входа и выхода из бусин. Одна бусина с ассоциированной ДНК образует нуклеосому. В ядре клетки насчитывается более миллиона нуклеосом.

Существует множество разновидностей белка гистона H1 у животных, что затрудняет его изучение. Большинство исследований в области биологии гистонов сосредоточено на основных гистонах. Предыдущие работы показали, что различные клеточные модификации этих гистонов совпадают с изменениями генной активности.

Новое исследование показало, что когда гистоны H1 модифицируются путём добавления фосфатной группы (процесс, называемый фосфорилированием), эта модификация связана с изменениями активности генов вблизи фосфорилированного гистона.

"Большинство исследований фосфорилирования гистонов было сосредоточено на клеточном делении, когда фосфорилирование достигает пика", — сказал Крейг Миззен, профессор клеточной биологии и биологии развития Университета Иллинойса и автор-корреспондент исследования.

Во время деления клетки "транскрибируется гораздо меньшая часть генома, чем на других этапах клеточного цикла", — отметил Миззен.

Подозревая, что фосфорилирование H1 важно и для процессов, отличных от деления клетки, Миззен и его коллеги определили точные сайты в H1, которые фосфорилируются на различных стадиях клеточного цикла.

Бывший аспирант Юпэн Чжэн разработал антитела, распознающие фосфорилирование в сайтах H1, которые клетки используют, когда не делятся. Это позволило Чжэну обнаружить, что такое фосфорилирование H1 в интерфазе преимущественно связано с генами в момент их фактической транскрипции.

"Гистоны обычно обнаруживаются по всему геному, и выяснение того, чем отличаются нуклеосомы на активных генах от нуклеосом на репрессированных генах и от остального генома, большая часть которого не кодирует белки, является центральной целью современных исследований в молекулярной биологии", — сказал Миззен.

По его словам, известно, что несколько модификаций основных гистонов предпочтительно локализуются на активных генах. "Но наша работа впервые показывает, что это верно и для H1, фосфорилированного в определённых сайтах".

Чжэн также сделал второе неожиданное открытие. Используя флуоресцентную микроскопию для анализа клеток, он заметил, что меченные флуоресцентной меткой антитела, нацеленные на фосфорилированный H1 в неделящихся клетках, подсвечивали ядрышко — область ядра, предназначенную для транскрипции рибосомной РНК, особой РНК, на которой собираются рибосомы.

"Гены рибосомной РНК находятся в ядрышке, и их транскрибирует другая ферментная система, чем матричные РНК, транскрибируемые с белковых генов", — пояснил Миззен.

"Вовлечённость фосфорилирования H1 в контроль транскрипции генов рибосомной РНК ранее вообще не предполагалась. Это было совершенно новое открытие нашей работы".

Дальнейшие эксперименты показали, что гормональные обработки (в данном случае эстрадиолом и глюкокортикоидом) стимулируют ассоциацию фосфорилированных гистонов H1 с регуляторными областями гормон-чувствительных генов.

Новые результаты могут привести к лучшему пониманию нарушений клеточного цикла, связанных с раком и другими заболеваниями, отметил Чжэн. Некоторые препараты, нацеленные на киназы — ферменты, которые фосфорилируют другие молекулы, — уже присутствуют на рынке.

"Один из самых успешных препаратов для лечения лейкемии — это ингибитор тирозинкиназы, который подавляет путь фосфорилирования и останавливает рост раковых клеток", — сказал Чжэн.