Белки, контролирующие использование энергии, необходимы для образования стволовых клеток
Белки, регулирующие энергетический метаболизм, необходимы для образования стволовых клеток, как выяснили исследователи из Вашингтонского университета.
Два белка, контролирующих метаболизм глюкозы в клетках, играют ключевую роль в формировании человеческих стволовых клеток.
Эти выводы не только углубляют понимание развития стволовых клеток, но и указывают на то, что эти белки, также участвующие в превращении нормальных клеток в раковые стволовые клетки, могут стать мишенями для новых методов терапии рака.
Результаты опубликованы в журнале Cell Stem Cell. Ведущие авторы статьи — постдокторант UW Джули Матьё и Вэнью Чжоу, бывшая аспирантка UW, а ныне постдокторант Стэнфордского университета. Старший автор — профессор биохимии UW Ханнеле Руохола-Бейкер.
В исследовании учёные индуцировали превращение зрелых фибробластов человека в более раннее стволовое состояние путём вставки генов четырёх белков — процесс, называемый репрограммированием.
Известно, что во время репрограммирования клетки должны переключиться с метаболического пути генерации энергии из глюкозы в митохондриях (требующего кислорода) на гликолитический путь, который даёт меньше энергии, но не требует кислорода. Этот переход также наблюдается при превращении нормальных клеток в раковые, которые во многом напоминают стволовые клетки.
Исследователи UW сосредоточились на функции двух белков: HIF1α и HIF2α (факторы, индуцируемые гипоксией). Оба являются факторами транскрипции. Анализ потери функции показал, что каждый из этих белков необходим для генерации стволовых клеток при репрограммировании.
При стабилизации HIF1α в активной форме клетки переходили в гликолитическое состояние и производили больше индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, чем обычно. Однако активация только HIF2α приводила к тому, что клетки не развивались в стволовые. При совместной стабилизации HIF2α подавлял образование стволовых клеток.
Дальнейшее исследование показало, что HIF2α действительно способствует переходу к гликолизу на ранней стадии репрограммирования, но если он сохраняется слишком долго, то блокирует переход в состояние стволовой клетки.
«HIF2α — как Дарт Вейдер, изначально джедай, перешедший на тёмную сторону. В то время как HIF1α, "хороший парень", полезен для репрограммирования на протяжении всего процесса, HIF2α, если его не устранить, становится плохим в середине и подавляет плюрипотентность», — сказала Руохола-Бейкер.
HIF2α делает это, частично повышая выработку белка TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), который, среди прочего, вызывает самоуничтожение опухолевых клеток путём апоптоза.
Выводы предполагают, что можно использовать HIF1α для увеличения количества стволовых клеток в культуре и, возможно, индуцировать образование стволовых клеток с помощью белков HIF без вставки генов на старте репрограммирования.
Эти результаты также могут иметь важное значение для исследования рака, добавила Руохола-Бейкер. Оба белка играют важную роль в превращении нормальных клеток в раковые стволовые клетки. Полученные данные позволяют предположить, что можно вмешаться в развитие рака, либо блокируя эффект HIF1α в злокачественных клетках на раннем этапе, либо стимулируя эффект HIF2α на более поздней стадии.