Яд птицееда атакует молекулярным «жалом»
Яд китайского птицееда содержит токсин, который, подобно жалу, проникает в молекулярную мишень в системе электрической сигнализации нервных клеток жертвы.
Новое исследование с помощью криоэлектронной микроскопии высокого разрешения, опубликованное 23 ноября в Molecular Cell, показывает, как это «жало» быстро блокирует потенциал-чувствительные сенсоры на натриевых каналах — крошечных порах в клеточных мембранах, создающих электрические токи и генерирующих сигналы для работы нервов и мышц. Захваченные в покоящемся положении, сенсоры не могут активироваться.
«Действие токсина должно быть мгновенным, потому что птицеед должен обездвижить свою добычу, прежде чем она убежит», — пояснил Уильям Каттеролл, профессор фармакологии из Университета Вашингтона.
Исследование яда этих «больших, мерзких парней», как описывает их Каттеролл, может указать на новые подходы к дизайну лекарств для лечения хронической боли путём блокирования сенсорных нервных сигналов.
Преодоление структурного барьера
Ранее было сложно зафиксировать функциональную форму комплекса токсина птицееда с ионным каналом. Чтобы преодолеть это, исследователи создали химерную модель натриевого канала: они взяли область связывания токсина из специфического человеческого натриевого канала, важного для передачи боли (Nav1.7), и имплантировали её в модельный бактериальный канал.
Это позволило получить чёткое молекулярное изображение конфигурации токсина, прочно связанного с сайтом-рецептором на натриевом канале.
Механизм действия «молекулярного жала»
Достижение раскрыло структурную основу захвата сенсора в покоящемся состоянии.
«Примечательно, что токсин погружает «жало» — остаток лизина — в кластер отрицательных зарядов в потенциал-чувствительном сенсоре, чтобы зафиксировать его на месте и предотвратить его функцию», — сказал Каттеролл.
Похожие токсины у широкого спектра пауков и других членистоногих используют этот молекулярный механизм для обездвиживания и убийства добычи.
Перспективы для терапии боли
Канал Nav1.7 играет ключевую роль в передаче болевой информации от периферической нервной системы к спинному и головному мозгу и является основной мишенью для обезболивающей терапии.
«Наша структура этого мощного токсина птицееда, захватывающего сенсор канала Nav1.7 в состоянии покоя, предоставляет молекулярный шаблон для будущего дизайна лекарств следующего поколения для лечения боли, которые будут блокировать функцию натриевых каналов Nav1.7», — отметил Каттеролл.