Смертельное пробуждение

Ретровирусные ДНК встраиваются в геномы хозяев, но их экспрессия обычно подавляется клеточными защитными механизмами. Как показала команда из Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене, когда эти меры не срабатывают, накопление вирусных белков может запустить программируемую гибель клетки.

ДНК млекопитающих содержат большое количество последовательностей, происходящих из ретровирусных геномов, которые интегрировали в зародышевую линию хозяина и передавались потомкам в ходе эволюции. Обычно эти ретровирусные последовательности функционально инактивируются эпигенетическими модификациями, что гарантирует невозможность образования активных вирусов. Однако, если этот механизм подавления даёт сбой, экспрессия ретровирусных генов может нарушить развитие организма-хозяина и вызвать рак. Исследователи под руководством Гуннара Шотта из Биомедицинского центра LMU изучили последствия такого нарушения подавления ретровирусов для продуцирующих антитела B-клеток иммунной системы. Их результаты опубликованы в журнале Development.

B-лимфоциты являются центральной частью одного из двух звеньев иммунной системы позвоночных. Фермент Setdb1 отвечает за специфическое подавление интегрированных ретровирусных генетических последовательностей в геномах B-клеток. Он делает это, добавляя дополнительную метильную группу (CH₃-) к одному из гистоновых белков, связанных с вирусными ДНК в хромосомах B-клетки. Поэтому Шотт и его коллеги задались вопросом, что происходит с B-клетками в отсутствие этого белка. «Когда мы создали мышиных мутантов, неспособных синтезировать Setdb1, мы обнаружили, что мутация нарушает развитие B-клеток. Клетки погибают на ранней стадии процесса, и зрелые B-клетки не образуются», — говорит Шотт.

Переполненные ретровирусными белками

Оказалось, что в клетках, не способных производить Setdb1, все гены, необходимые для развития B-клеток, функционируют нормально, но, кроме того, сильно активируется экспрессия интегрированных копий определённого ретровирусного генома. «Как мы показали, затронутые последовательности являются кодирующими. Другими словами, они служат шаблонами для синтеза ретровирусных белков. И эти белки производятся в очень больших количествах в развивающихся B-клетках», — объясняет Шотт. «Поэтому мы предположили, что они вредны для клеток и объясняют отсутствие зрелых B-клеток у мутантных мышей».

Исследователи подтвердили эту гипотезу. B-клетки относительно малы, и по сравнению со многими другими типами клеток их способность к синтезу белка довольно ограничена. Дальнейшие эксперименты показали, что высокоуровневая экспрессия вирусных белков у мутанта запускает так называемый ответ на развёрнутый белок (UPR). Это происходит, когда скорость синтеза белка в клетке превышает её способность правильно сворачивать их. В этих условиях неправильно свёрнутые белки накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) — органелле, участвующей в синтезе, сворачивании и транспортировке секреторных белков. Возникающий в результате стресс ЭР индуцирует UPR, который запускает процесс снижения скорости синтеза и увеличения скорости сворачивания белков. Если это не позволяет адекватно снять стресс ЭР, клетка подвергается апоптозу (программируемой гибели), как в случае мутантных про-B-клеток. «Производство всего одного специфического ретровирусного белка на самом деле достаточно для активации UPR, — говорит Шотт, — и впервые было показано, как активация эндогенных ретровирусных генов повреждает клетки настолько сильно, что они устраняются путём апоптоза».