Как фрагменты "зомби-вирусов" влияют на развитие эмбрионов

Древние, спящие ретровирусные последовательности в геноме неожиданным образом влияют на эмбриональное развитие. Геном млекопитающих содержит ретровирусные последовательности, находящиеся в "неживом", но в основном "безвредном" состоянии. Международная группа исследователей обнаружила, как некоторые из этих фрагментов ретровирусных генов влияют на эмбриональные клетки, если их "разбудить". Неожиданно оказалось, что дисбаланс в клетке создают не вирусные белки, а копии самого генетического материала — РНК.

За тысячи лет эволюции бесчисленные вирусы встроились в наш геном. Ошеломляющие 10% генома млекопитающих состоят из древних ретровирусных последовательностей. Они больше не кажутся опасными, так как большинство из них мутировало до неузнаваемости. Кроме того, эти гены были эпигенетически "заглушены" клеткой. Но если подавление вирусных остатков даёт сбой, они "восстают из мёртвых", вызывая хаос в клетке.

"Мы обнаружили, что матричные копии (мессенджер РНК) некоторых вирусных генов оказывают важное влияние на эмбриональные клетки", — говорит Денеш Хниш, руководитель исследовательской группы в Институте молекулярной генетики Макса Планка (MPIMG) в Берлине. "Вирусные последовательности, кажется, помнят свою первоначальную миссию по захвату молекулярной машинерии, обеспечивающей поток информации от ДНК к РНК и белку. Интересно, что ответственна за это, по-видимому, сама матричная РНК".

Команда Хниша и коллабораторы опубликовали результаты в журнале Nature Genetics. Они описывают, что РНК реактивированных вирусов оказывает притягивающее действие на ферменты (РНК-полимеразы), считывающие информацию с ДНК. Задачи эмбриональной клетки — например, считывание важных эмбриональных генов — остаются без внимания, и развивается фатальный дисбаланс. Такое "раскованное" состояние возникает, например, при некоторых типах рака и неврологических заболеваниях.

Тысячи копий эндогенных ретровирусов (ERV) распространились по геномам млекопитающих, часто группами по сотням повторяющихся копий.

"Поскольку ретровирусы перепрыгивают с одного участка ДНК на другой в течение своего жизненного цикла, они могут изменять гены и даже рекомбинировать их. Это делает их важным инструментом эволюции для создания новых генов", — говорит один из учёных, Анри Нисканен. "Но для отдельного организма неконтролируемая модификация генов не сулит ничего хорошего, особенно во время эмбрионального развития".

Поэтому клетка идентифицирует последовательности ERV и привлекает к ним специальную репрессивную машинерию, чтобы держать их в "тишине". Кроме того, хромосома на этих участках уплотняется.

Чтобы выяснить, что происходит в первую очередь, когда "зомби"-ERV больше не сдерживаются, исследователи удалили из эмбриональных стволовых клеток мышей белок Trim28, ответственный за подавление вирусных остатков, и отследили немедленные последствия.

После удаления Trim28 клетка, как и ожидалось, стала считывать больше генов ERV, производя копии РНК. Но неожиданно полимераза одновременно исчезла со стволовых генов, особенно важных для плюрипотентности стволовых клеток.

"В каждой клетке доступен лишь ограниченный пул ферментов полимеразы и других необходимых факторов", — говорит Кристина Рименшнайдер, другой исследователь команды. Если одновременно транскрибируется слишком много генов, они начинают конкурировать за ограниченные ресурсы. В эксперименте повторы последовательностей ERV конкурировали с генами стволовых клеток. "Мы видим, что повторы ERV имеют немного более высокое сродство — они оттягивают молекулярную машинерию от эмбриональных генов, создавая дисбаланс", — говорит Рименшнайдер.

РНК-полимераза и другие необходимые факторы, избирательно связывающиеся с генами, часто собираются в капли (конденсаты), содержащие много белков и плавающие в ядре клетки — подобно каплям масла в заправке для салата. Эти "конденсаты" содержат многие молекулы, необходимые для считывания генов, и они особенно притягиваются к определённым сегментам ДНК, контролирующим самые важные гены в клетке.

Гены ERV, точнее, молекулы РНК, произведённые на основе этих генов, буквально "угоняли" конденсаты. На микроскопических изображениях высокого разрешения они часто находились в тех же местах, что и реактивированные гены ERV. После удаления вирусной РНК из клеток капли вернулись в своё первоначальное местоположение.

Эффекты вирусоподобной РНК не ограничивались молекулярным уровнем. Работая с ранними эмбрионами мышей, исследовательская группа показала, что смещение конденсатов в сторону ERV оказывает негативное влияние на развитие. Например, стволовые клетки потеряли своё типичное свойство — способность развиваться в любую другую клетку, потому что необходимые гены перестали быть активными.

"Довольно примечательно, что некодирующие, нефункциональные гены оказывают такое глубокое влияние через РНК", — говорит учёный Абхишек Сампат Кумар. "Можно представить себе повреждение ДНК или вирусные частицы, когда думаешь о ретровирусах, интегрирующихся в геном, но в данном случае это не так".

По словам учёных, их открытие проливает новый свет на исследования эндогенных ретровирусов. "Захват транскрипционных конденсатов ERV и их РНК — это важное механистическое открытие, которое следует учитывать в будущих исследованиях транспозонов и их эпигенетических регуляторов", — говорит исследователь Вахид Асими. "Это может быть дополнительным путём, который ERV использовали для вклада в эволюционные инновации".

"Реактивация ERV явно связана с патологиями — от ожирения до различных видов рака и неврологических заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз и шизофрения", — добавляет руководитель группы Денеш Хниш. "Надеюсь, наше исследование поможет выяснить молекулярные причины этих заболеваний".