Учёные раскрыли уникальный механизм действия мощного природного антимикробного соединения

Учёные из кампуса Scripps Research Institute (TSRI) во Флориде раскрыли уникальный механизм действия мощного природного соединения с широким спектром эффектов: противогрибковым, антибактериальным, противомалярийным и противораковым.

Новое исследование, опубликованное онлайн в журнале Nature Communications, проливает свет на природную малую молекулу борелидин.

"Наше исследование может помочь в рациональном дизайне соединений, подобных борелидину, с рядом полезных применений, особенно в онкологии", — сказал Мин Го, доцент TSRI, руководивший исследованием.

Мощные лекарства

Го и его коллеги заинтересовались борелидином, потому что он ингибирует специфический фермент — треонил-тРНК-синтетазу (ThrRS), что в конечном итоге препятствует синтезу белка.

Соединения, подобные борелидину, уже используются для лечения микробных инфекций. Например, природное соединение мупироцин одобрено как местное средство для лечения бактериальных инфекций кожи, а фебрифугин (активный компонент китайской травы Чан Шань (Dichroa febrifuga Lour)) используется для лечения лихорадки, вызванной малярией, почти 2000 лет.

Предыдущие исследования показали, что борелидин препятствует ангиогенезу (росту новых кровеносных сосудов, критически важному для распространения злокачественных опухолей), а также увеличивает апоптоз при некоторых типах лейкемии.

"Это, вероятно, самый мощный ингибитор тРНК-синтетазы на Земле, — сказал соавтор исследования Пэнфэй Фан. — Это также самый ранний из известных ингибиторов тРНК-синтетазы, открытый в 1966 году".

Победа в "музыкальных стульях"

В новом исследовании учёные провели детальный структурный и функциональный анализ связывания борелидина с ThrRS человека и бактерий (E. coli), чтобы выявить его уникальный механизм.

Исследование впервые показало, что борелидин занимает четыре различных субсайта на бактериальной и человеческой тРНК-синтетазе. Он связывается со всеми тремя субсайтами для своих естественных субстратов и с одним дополнительным, который образуется при связывании соединения. Таким образом, борелидин вытесняет все природные партнёры, которые в норме связываются с этими сайтами и обеспечивают процесс синтеза белка.

Поскольку каждый из субсайтов важен для активности фермента, тот факт, что борелидин занимает четыре субсайта внутри ThrRS, стало неожиданностью и объясняет его высокую эффективность, подтверждённую дальнейшими экспериментами in vitro и в клетках.

"Этого никогда не наблюдалось ни у одного другого ингибитора тРНК-синтетазы, включая те, что продаются как лекарства, — сказал Мин Го. — Это открытие устанавливает новый класс ингибиторов и подчёркивает поразительный дизайн этого природного соединения, которое ингибирует тРНК-синтетазы в двух из трёх царств жизни".